人参（Panax notoginseng）作为一种可食用的功能性食品成分，通过阻断NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路来抑制海马区的焦亡反应，从而缓解脑缺血导致的认知功能障碍
《Food Bioscience》：Panax notoginseng as an edible functional food ingredient ameliorates cerebral ischemia-induced cognitive decline via blocking the NF-κB/NLRP3/Caspase-1 signaling pathway to inhibit hippocampal pyroptosis
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摘要血管性痴呆（VaD）是一种由累积性脑血管损伤引起的疾病，表现为进行性的神经元死亡和认知功能下降。人参（Panax notoginseng，简称PN）是一种可食用的功能性食品成分，已被证明具有抗炎作用、神经保护活性以及维持血脑屏障（BBB）完整性的作用。然而，PN对抗VaD导致
摘要
血管性痴呆（VaD）是一种由累积性脑血管损伤引起的疾病，表现为进行性的神经元死亡和认知功能下降。人参（Panax notoginseng，简称PN）是一种可食用的功能性食品成分，已被证明具有抗炎作用、神经保护活性以及维持血脑屏障（BBB）完整性的作用。然而，PN对抗VaD导致的认知障碍的确切信号通路尚不清楚。本研究旨在通过双血管阻塞（2VO）方法建立的大鼠模型探讨PN的神经保护作用。通过Morris水迷宫、Y迷宫和新物体识别测试评估了大鼠的认知表现，并采集脑组织使用H&E和Nissl染色法检查神经元损伤情况。通过生物信息学、网络药理学和分子对接技术预测了PN的生物活性化合物、Caspase-1的基因靶点以及潜在的信号通路，并在VaD大鼠中进行了进一步验证。我们发现PN有效缓解了学习和记忆缺陷，抑制了海马CA1神经元的退化，并恢复了VaD大鼠的BBB完整性。PN显著下调了VaD大鼠中的焦亡标志物，包括p-p65、NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、IL-18和IL-1β。此外，脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症部分减弱了PN的神经保护作用，表明其治疗潜力与抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路以抑制焦亡有关。总之，PN通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路来发挥对抗VaD引起的认知衰退、海马CA1神经元退化和BBB完整性破坏的神经保护作用。
引言
血管性痴呆（VaD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的最常见痴呆类型，全球约20%的痴呆病例由VaD引起[1],[2]。VaD是由血管损伤病理引起的，导致脑灌注不足和组织缺氧。此外，VaD中的慢性神经炎症会干扰神经信号传导，进一步加重认知功能障碍[3]。先前的研究表明，多种分子对VaD患者的认知功能有益，如胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐、利凡斯汀、加兰他敏）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚[4],[5],[6]。可食用的功能性植物成分长期以来被用于预防和缓解血管性认知衰退，具有多靶点调节、高生物安全性和温和的生物活性优势[7],[8]。
焦亡的特征是炎症小体的形成、caspase诱导的gasdermin蛋白切割以及大量促炎细胞因子的释放。炎症小体与不活跃的pro-Caspase-1结合并将其切割成具有酶活性的Caspase-1，从而触发焦亡的下游信号级联反应。激活的Caspase-1进一步切割gasdermin D（GSDMD），产生N末端片段（GSDMD-N），在细胞膜上形成孔道[9],[10],[11]。GSDMD-N转移到细胞表面并嵌入脂质双层后，会形成跨膜通道，最终破坏细胞内渗透平衡和离子平衡。这种破坏性级联反应最终导致细胞肿胀、膜破裂和细胞裂解。除了切割GSDMD外，激活的Caspase-1还将IL-1β和IL-18的前体转化为具有生物活性的促炎细胞因子[12]。随后，脑缺血会引发焦亡，极大地加剧大脑中的神经炎症反应[13],[14]。因此，我们推测通过抑制Caspase-1、GSDMD和炎症小体标志物来阻断炎症级联反应可能防止海马区的焦亡，从而保护免受VaD引起的认知障碍[15],[16]。
人参（Panax notoginseng，简称PN）作为一种可食用植物，长期以来被用作膳食补充剂，具有促进血液循环和缓解血液瘀滞的作用。它含有丰富的具有神经保护活性的生物活性成分，包括人参皂苷Rb1、Rg1和Notoginsenoside R1。越来越多的临床前研究验证了PN对神经系统疾病和神经退行性疾病的神经保护作用，包括促进神经干细胞的扩增和分化[17],[18],[19]。PN的神经保护作用涉及多种机制，包括mTOR/自噬调节、PPAR-γ激活、硫氧还蛋白还原酶-1调节以及ERK/Akt信号传导[20],[21],[22],[23]。然而，这些发现主要来自阿尔茨海默病、帕金森病和非神经系统模型的研究。目前，PN在预防VaD中的作用及其潜在机制，特别是其对海马区焦亡的影响，尚未得到系统研究。
在本研究中，我们首先通过网络药理学和分子对接技术筛选了PN中的生物活性化合物及其潜在的分子靶点，并在VaD大鼠模型中进行了验证。我们的发现揭示了PN对抗VaD引起的认知衰退的神经保护作用及其机制，为PN的临床应用提供了有力证据。
章节片段
人参的制药制剂
由中国安徽绵阳太极集团有限公司生产的人参粉（批次号240501）的植物身份由重庆医科大学的黄学泉教授进行了验证。根据制造商的质量控制证书，该人参粉符合《2020年版中华人民共和国药典》标准，总皂苷含量≥10%，主要皂苷为人参皂苷Rb1、Rg1、Re和Notoginsenoside R1。
人鼠转换系数
人参可缓解VaD大鼠的学习和记忆障碍
实验程序的时间线如图1A所示[31]。在MWM实验的5天采集期间，VaD大鼠找到隐藏平台所需的时间明显长于对照组大鼠，表明VaD影响了空间学习和记忆能力。不同剂量的PN显著降低了VaD大鼠的逃避潜伏期（图1B和1C）。第5天时，两组大鼠的游泳路径显示出明显的不同搜索策略。
讨论
近年来，中国VaD的发病率持续上升[35]。VaD是由于脑血管病变导致脑组织缺血和缺氧而发展的。随着VaD的进展，BBB的结构遭到破坏，其通透性异常增加，使外周有毒物质侵入脑组织并激活小胶质细胞，从而引发连锁的神经炎症。过度的神经炎症进一步损害了BBB，形成了一个恶性循环
结论
结合生物信息学、网络药理学、分子对接和实验验证，本研究表明PN通过阻断NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路来抑制焦亡，有效缓解了VaD大鼠的学习和记忆缺陷，保持了BBB的完整性，并保护了海马神经元。我们的发现为使用可食用功能性食品成分治疗VaD提供了参考依据。
CRediT作者贡献声明
罗洪宇：方法学监督。杨淑贤：方法学。陈丹：方法学监督。黄学泉：方法学监督、资金获取。李妍：撰写-审稿与编辑、监督、资源获取。李艳娇：撰写-审稿与编辑、监督、方法学。薛晓琳：撰写-审稿与编辑、撰写-初稿、可视化、验证、调查
数据可用性
支持本研究结论的数据集可向相应作者索取，并将在适当情况下提供给合格的研究人员。此外，本文中使用的所有数据集均可从文章中引用的开放数据库中获取。
资助
本研究得到了重庆市自然科学基金创新发展联合基金重点项目（项目编号：CSTB2023NSCQ-LZX0104）和中医药关键学科建设项目（项目编号：2023-8）的支持。
利益冲突声明
作者声明在本文的发表过程中不存在任何利益冲突。
薛晓琳|李艳娇|罗洪宇|陈丹|杨淑贤|李妍|黄学泉
