《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Crosstalk between visceral adipose tissue secretome and tumoral microenvironment in obesity-induced colorectal cancer
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内脏脂肪组织（VAT）不仅作为能量储存器官，更是一个活跃的内分泌器官。功能失调的VAT分泌组重塑了结直肠肿瘤微环境。肠道菌群失调和内毒素血症驱动了肠-VAT-肿瘤轴。慢性VAT炎症促进了结直肠癌中的免疫逃逸和上皮-间充质转化（EMT）。多组学方法为结直肠癌精准
内脏脂肪组织（VAT）不仅作为能量储存器官，更是一个活跃的内分泌器官。功能失调的VAT分泌组重塑了结直肠肿瘤微环境。肠道菌群失调和内毒素血症驱动了肠-VAT-肿瘤轴。慢性VAT炎症促进了结直肠癌中的免疫逃逸和上皮-间充质转化（EMT）。多组学方法为结直肠癌精准医学发现了新型生物标志物。
论文解读：肥胖诱导结直肠癌中内脏脂肪组织分泌组对肿瘤微环境的重塑机制
一、研究背景与研究意义
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。2022年全球新增约190万例CRC病例，约90.4万人因此死亡，预计到2040年新发病例数将增至320万。流行病学证据表明，肥胖（obesity, OB）是CRC发生和进展的主导性风险因素，在欧洲，肥胖使男性结肠癌风险增加30%至70%。国际癌症研究机构（IARC）已将过度肥胖列为包括CRC在内的13种癌症的确诊风险因素。然而，尽管肥胖与CRC之间的流行病学关联已十分明确，其背后的精确分子机制，特别是肥胖状态下内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）如何通过其分泌组重塑结直肠肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），仍然缺乏系统性理解。现有综述多聚焦于细胞层面的相互作用（如脂肪干细胞和免疫细胞亚群）或代谢改变，但较少专门探讨无细胞分泌组的分子串扰及其临床转化潜力。因此，本研究旨在全面分析肥胖VAT异常分泌组与CRC TME之间的分子交互作用，阐明从肠道菌群失调到VAT炎症、再到肿瘤微环境重塑的完整通路，并为精准医学提供潜在生物标志物和治疗靶点。
二、主要技术方法
研究人员采用了综合性文献回顾和多层次机制整合的方法。具体而言，研究整合了基于人群的流行病学数据、体外细胞实验和动物模型（包括饮食诱导或基因敲除小鼠模型）的研究成果，并引用了来自欧洲、北美等地区人群的样本队列资料。关键技术涵盖了对脂肪组织分泌组的多组学分析（如蛋白质组学和代谢组学）、肠道微生物组测序、以及针对特定信号通路（如NF-κB、NLRP3炎性小体）的药理学抑制或遗传学干预验证。此外，研究还利用了高维空间生物学技术和类器官模型（如源自Caco-2细胞系和转基因KPC小鼠的CRC类器官）来评估特定代谢物的功能效应。
三、研究结果
1. 肥胖诱导的VAT慢性炎症
研究人员指出，肥胖状态下VAT从被动储能器官转变为动态内分泌-免疫器官。VAT的扩张主要通过肥大（hypertrophy，细胞体积增大）而非增生（hyperplasia，细胞数量增多）实现，这导致缺氧、线粒体功能障碍、内质网应激和细胞衰老。这些应激源激活了c-Jun N端激酶（JNK）和核因子κB（NF-κB）信号通路，并促进NLRP3炎性小体的组装，进而释放大量促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）。同时，免疫细胞浸润模式发生转变：中性粒细胞率先进入，随后单核细胞分化为M1型促炎巨噬细胞，而M2型抗炎巨噬细胞比例下降，导致炎症无法消退。脂联素（adiponectin）分泌减少，瘦素（leptin）和抵抗素（resistin）等促炎脂肪因子水平升高，进一步加剧了胰岛素抵抗和全身性代谢紊乱。
2. 肠道菌群失调与肠-VAT-肿瘤轴的建立
研究人员强调，CRC在解剖位置上与肠道微生物群和VAT沉积紧密相邻，形成了独特的“肠-VAT-肿瘤轴”。肥胖相关的肠道菌群失调增加了肠道通透性，导致脂多糖（LPS）等细菌成分进入循环，引发代谢性内毒素血症。LPS通过激活Toll样受体4（TLR4）触发VAT内的促炎信号级联。此外，活菌可直接易位至肠系膜VAT，诱发局部脂肪细胞功能障碍和巨噬细胞驱动的纤维化。肥胖菌群还通过过量产生次级胆汁酸（如脱氧胆酸，DCA）造成DNA损伤并维持慢性炎症。相反，短链脂肪酸（如丁酸盐）则通过抑制组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）发挥表观遗传调控作用，抑制细胞周期进展并促进凋亡。
3. VAT分泌组对结直肠TME的重塑
研究人员发现，肥胖VAT的异常分泌组通过多种途径重塑CRC TME。首先，肿瘤细胞可诱导瘤周VAT发生脂肪-间充质转化（AMT），成熟脂肪细胞失去脂质储存特性并去分化成成纤维细胞样细胞，过表达趋化因子CXCL12，形成“化学陷阱”从而隔离肿瘤特异性CD8+ T细胞，阻止其到达肿瘤部位。其次，VAT分泌的促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和脂肪因子（如瘦素）促进了肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化，后者进一步分泌生长因子（如PDGF、FGF、VEGF）推动肿瘤增殖和血管新生。在免疫层面，TME内的巨噬细胞向M2型肿瘤相关巨噬细胞极化，产生免疫抑制性细胞因子（如TGF-β）；CD8+和CD4+ T细胞因持续过度激活而进入耗竭状态，表达PD-1和CTLA-4等共抑制受体；调节性T细胞（Tregs）和自然杀伤（NK）细胞的功能也受到抑制，共同导致免疫逃逸。
4. 上皮-间充质转化（EMT）与转移潜能增强
研究人员指出，VAT分泌组中的多种因子（如TGF-β、瘦素）可直接诱导CRC细胞发生EMT，使其获得侵袭性和转移能力。这一过程中，上皮标志物（如E-钙黏蛋白）下调，间充质标志物（如波形蛋白）上调，基质金属蛋白酶（MMPs）分泌增加，促进了细胞外基质的降解和肿瘤细胞的迁移。
四、讨论与结论
研究人员在讨论部分指出，肥胖VAT的分泌组异常是连接肥胖与CRC的关键病理桥梁，其作用超越了单纯的流行病学关联。研究强调了“肠-VAT-肿瘤轴”的核心地位：肠道菌群失调通过代谢性内毒素血症和活性细菌易位启动VAT炎症，而VAT的慢性炎症又通过其分泌组反向影响肠道屏障和肿瘤微环境，形成一个正反馈恶性循环。这种多层次的串扰机制解释了为何肥胖患者CRC更具侵袭性和治疗耐药性。
研究结论认为，VAT分泌组中的促炎介质（如IL-6、TNF-α、瘦素）和脂质代谢产物（如27-羟基胆固醇、神经酰胺）是TME重塑的关键驱动力。多组学技术（如蛋白质组学、代谢组学）和液体活检的应用有望识别出用于肥胖相关CRC早期诊断、预后分层和实时监测的新型生物标志物。未来针对VAT炎症（如NLRP3抑制剂、抗IL-1β疗法）或肠道菌群（如益生菌、丁酸盐补充）的干预策略，可能为肥胖CRC患者提供新的精准治疗方向。
