《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Lysine specific demethylase 5B promises to be a new focus of cancer drug-resistance: combination therapy
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摘要耐药性仍然是癌症治疗长期疗效的主要障碍。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶5B（KDM5B）作为H3K4甲基化的表观遗传调控因子，已被发现在多种肿瘤背景下是治疗耐药性的重要调节因子。在本综述中，我们系统总结了KDM5B通过DNA损伤修复、复制应激适应、细胞状态可塑性、促存活信号
摘要
耐药性仍然是癌症治疗长期疗效的主要障碍。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶5B（KDM5B）作为H3K4甲基化的表观遗传调控因子，已被发现在多种肿瘤背景下是治疗耐药性的重要调节因子。在本综述中，我们系统总结了KDM5B通过DNA损伤修复、复制应激适应、细胞状态可塑性、促存活信号通路、代谢重编程和免疫调节等机制促进药物耐药的途径。重要的是，现有证据表明KDM5B通过催化依赖性机制和催化非依赖性机制发挥作用，且这些功能的相对贡献因肿瘤类型、治疗压力和细胞环境而异。我们进一步重点介绍了两种新兴的免疫调节机制，涉及KDM5B介导的cGAS–STING通路抑制和去甲基化酶非依赖性方式与SETDB1的合作，并区分了机制性原理与实验验证的组合策略。基于这些发现，我们讨论了机制引导的组合策略，包括催化抑制、蛋白质降解、蛋白质-蛋白质相互作用破坏，以及与DNA损伤剂、靶向治疗和免疫治疗的联合应用。我们还总结了用于患者分层的候选生物标志物，并讨论了主要的转化挑战，包括靶点选择性、肿瘤异质性、药物学局限性和获得性耐药。总之，本综述提供了一个结合背景与机制的框架，用于理解KDM5B介导的药物耐药性，并为开发生物标志物引导的组合策略提供指导。
临床试验编号：不适用。
引言
癌症是影响全球的严重健康问题。其高发病率导致患者数量急剧增加[1]、[2]、[3]。每年癌症夺去数百万人的生命，使其成为延长人类预期寿命的最大障碍之一[4]、[5]。自20世纪40年代以来，由于手术和放射治疗的局限性，化疗已成为抗癌斗争中的关键手段[6]、[7]。传统癌症治疗方法主要包括放疗、手术和化疗[3]。因此，针对精确分子位点的癌症治疗正逐渐成为主要方法，旨在减少这些不良反应。然而，由于作用靶点也存在于健康细胞中，患者更容易出现毒性副作用[8]、[9]、[10]。此外，长期治疗引起的药物耐药性是导致肿瘤治疗失败和限制临床应用的主要因素[11]、[12]。
多药耐药导致癌症患者死亡率增加，其潜在原因包括外源性物质代谢增加、药物排泄增强、基因扩增和突变，以及DNA修复能力提高[13]。近年来，已揭示了癌症靶向治疗获得性耐药的多种机制，包括肿瘤干细胞、上皮-间质转化、靶基因突变以及信号通路之间的相互作用[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。目前，癌症是多种疾病的集合而非单一疾病已相当明确[20]、[21]。因此，使用单一药物通过临床要求来治疗所有类型的癌症并非明智之举[13]。
表观遗传学被定义为一种不受DNA序列变化影响、在多次细胞分裂过程中持续存在的基因表达持久性变化。它已被确定为导致非遗传异质性的关键因素[22]。表观遗传学通过调控转录、翻译和蛋白质合成来影响细胞增殖、分化和凋亡，从而改变正常的生理代谢过程。当代肿瘤基因组图谱研究表明，表观遗传调控因子可能促进肿瘤生长，并可能因表观遗传改变而导致耐药[2]。众多研究报告表观遗传异常与恶性肿瘤细胞对化疗药物敏感性降低有关。Francesco Crea等人阐明了表观遗传学在结直肠癌化疗耐药中的关键作用，这一表观遗传学研究方法可能为个性化治疗方式和创新治疗策略提供新途径[23]。2022年，陈思红等人阐述了表观遗传酶突变作为抗癌药物耐药主要驱动因素的潜力[24]。因此，表观遗传学越来越多地被认可为应对肿瘤耐药的新兴研究方向和起点。
赖氨酸去甲基化酶5B（KDM5B），又称PLU-1或JARID1B，是KDM5家族的成员，含有JmjC结构域，以Fe(II)和α-酮戊二酸（α-OG）为辅因子[25]。KDM5B通常位于活性转录基因的启动子附近，对H3K4的二甲基化和三甲基化状态具有高度特异性，主要通过去除H3K4me2/3状态，参与在靶基因启动子周围形成多种抑制性转录复合体，并对染色质结构发挥广泛的调控作用[26]。随着对KDM5B的科学研究日益深入，由于其表观遗传特性，KDM5B在抗癌药物耐药性中发挥着关键作用已成为事实。在本综述中，我们总结了KDM5B在多种癌症中调控药物耐药的作用机制，并进一步讨论了靶向KDM5B的联合治疗应用策略以解决化疗耐药问题，为未来临床治疗药物耐药提供了新的思路。
章节摘要
KDM5B的结构
作为KDM5家族的亚型，KDM5B在从酵母到人类的进化历程中表现出高度保守性，并含有相似的基序结构。KDM5B由1544个氨基酸组成，包含多个高度保守的结构域，如JmjC、JmjN、富含AT互作结构域（ARID）、PLU1基序、Zn-C5HC2（锌指结构）以及PHD区域（PHD1、PHD2和PHD3）[27]、[28]、[29]、[30]、[31]（图1）。JmjN和JmjC是去甲基化活性的关键组成部分，紧密相联
KDM5B相关药物耐药的机制
KDM5B通过多种协调的生物学过程参与药物耐药，包括DNA修复、复制应激适应、细胞状态可塑性、存活信号通路和代谢重编程。从这些多样化的机制中浮现出的一个统一主题是，KDM5B可以通过两种不同模式发挥作用：(i) 催化依赖性调控，其H3K4me2/3去甲基化酶活性重塑特定位点的染色质状态；以及(ii) 催化非依赖性
联合治疗的理论基础
KDM5B相关药物耐药的一个显著特征是其在不同肿瘤背景下机制的多样性。现有研究表明，KDM5B可参与多种与耐药相关的过程，包括DNA损伤修复[46]、[55]、复制应激适应[56]、细胞状态转换和干性维持[73]、[85]、[108]、促存活信号通路[95]以及代谢重编程[109]。重要的是，每种过程对耐药贡献的程度可能在
KDM5B在免疫治疗耐药中的作用
免疫检查点阻断（ICB）已改变了多种恶性肿瘤的治疗格局；然而，原发性无应答和获得性耐药仍然常见，限制了持久疗效[127]、[128]、[129]、[130]。越来越多的证据表明，肿瘤内在的表观遗传程序可以塑造免疫原性、抗原呈递、先天免疫感知和免疫细胞浸润，从而影响ICB的疗效[128]、[131]、[132]、[133]。在此背景下，最近的研究
讨论、未来展望与结论
治疗耐药并非由单一分子通路驱动，而是由肿瘤细胞通过DNA修复、复制应激反应、细胞状态、存活信号、代谢和免疫调节等方面的协调变化来适应治疗压力的能力所驱动。在本综述中，KDM5B作为一种表观遗传调控因子浮现出来，可以参与不同肿瘤背景下的这些适应性程序。重要的是，现有证据并不支持普遍性的KDM5B依赖性
基金资助
本工作由河南省自然科学基金（项目编号：252300423769）、河南省"科技副总"项目（项目编号：HNKJFZ25054）以及河南省国际科技合作专项（项目编号：252102520008）资助。
生成式人工智能使用声明
在本工作的准备过程中，作者使用了ChatGPT、DeepSeek和豆包进行语言润色、语法检查和文献整理。使用这些工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对出版物内容承担全部责任。
致谢
本工作得到河南省自然科学基金（编号：252300423769）、河南省"科技副总"项目（编号：HNKJFZ25054）和河南省国际科技合作专项（编号：252102520008）的支持。
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