《Acta Biomaterialia》：Thermosensitive Hydroxypropyl Chitin-Based Hydrogel for Trigeminal Neuralgia: Rapid Analgesia, Myelin Repair, and Attenuation of Gamma-Band Hyperactivity in the Spinal Trigeminal Nucleus Caudalis
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摘要三叉神经痛是一种令人衰弱的神经病理性疾病，其特征表现为周围脱髓鞘与中枢敏化的复杂相互作用。目前的药物治疗仍属姑息性手段，受限于全身性毒副作用以及无法逆转病理性微环境。本文利用热敏性羟丙基壳聚糖（HPCH）和氧化软骨素硫酸钠（OCS）制备了一种可注射水凝胶，用于包裹微晶卡马
摘要
三叉神经痛是一种令人衰弱的神经病理性疾病，其特征表现为周围脱髓鞘与中枢敏化的复杂相互作用。目前的药物治疗仍属姑息性手段，受限于全身性毒副作用以及无法逆转病理性微环境。本文利用热敏性羟丙基壳聚糖（HPCH）和氧化软骨素硫酸钠（OCS）制备了一种可注射水凝胶，用于包裹微晶卡马西平（CBZ），实现靶向神经修复。经神经周围注射后，水凝胶前体通过双重交联网络形成，迅速发生原位溶胶-凝胶转变，紧密包裹受损神经纤维，形成稳定的生物活性储库。该系统通过时空协调的双阶段干预发挥作用：CBZ快速释放通过阻断电压门控钠通道提供即时镇痛效果，而具有生物活性的OCS基质随后重塑局部炎性微环境，下调促炎细胞因子，并引导有髓鞘的持续再生，从而可能帮助恢复周围神经绝缘功能并减少神经短路传导。重要的是，体内脊髓三叉神经核尾端的局部场电位记录显示，CBZ@HPCH/OCS处理可减弱损伤相关的伽马频段（30–80 Hz）过度活跃。该多模式策略将快速药理学抑制与持续生物学修复相结合，有效缓解了神经病理性疼痛，且在治疗后14天观察期内，所检查的主要器官未见明显的组织病理学异常。
研究意义
三叉神经痛会引起剧烈的面部疼痛，但目前的口服药物治疗往往仅提供暂时的缓解，且伴有显著的全身性毒副作用。本研究引入了一种可注射水凝胶，集成了镇痛与神经修复功能，可在体温下从液体转变为固体，实现靶向治疗。与仅能暂时掩盖症状的传统药物不同，该双重作用系统可在提供即时镇痛的同时，主动修复受损的髓鞘。这种结构修复有效减弱了损伤相关的伽马频段过度活跃，缓解了神经病理性疼痛。通过将快速药理学作用与长期生物学修复相结合，本工作为慢性疼痛管理提供了一种局部化、低毒性的新范式，代表了生物材料、神经科学和临床疼痛治疗领域的重要进展。
引言
三叉神经痛（TN）是一种难治性神经病理性疾病，以阵发性、电击样面部疼痛为特征，严重损害患者的生活质量[1]。TN的病因根本性地源于三叉神经根的局灶性脱髓鞘，通常由神经血管压迫引起[2]。物理绝缘层的丧失触发了相邻轴突之间的神经短路传导（"串扰"）和异常的高兴奋性，进而驱动中枢神经系统（CNS）的异常神经可塑性——即中枢敏化现象[3]。临床上，这种中枢功能障碍表现为病理性高频神经振荡，具体表现为脊髓三叉神经核尾端（Sp5C）中异常的伽马频段功率（30–80 Hz）[4]。尽管卡马西平（CBZ）作为电压门控钠通道阻断剂仍是首选药物治疗[5]，但其临床效用受到狭窄的治疗窗口和全身性毒副作用（包括肝毒性和共济失调）的严重制约[6]。更为关键的是，传统药物治疗纯属姑息性手段；它只能暂时降低神经元放电，但无法纠正潜在的脱髓鞘或炎性微环境[7]。因此，周围病理驱动因素持续存在，助长了"周围-中枢"疼痛维持的恶性循环[8,9]。因此，需要一种范式转变：从暂时性症状控制转向主动促进结构性修复的策略，从根本上减轻伤害性疼痛的源头。
为克服全身给药方案的局限性，局部药物递送系统，特别是可注射水凝胶，因其有望在神经损伤部位直接建立药物储库而受到广泛关注[10]。基于天然多糖的热敏性水凝胶由于其溶胶-凝胶转变特性而具有独特优势，能够实现微创给药并原位形成保形支架[11]。然而，大多数现有水凝胶仅作为惰性被动载体发挥作用，缺乏调节复杂免疫微环境或模拟神经细胞外基质（ECM）所需的指导活性，而后者对于再髓鞘化至关重要[12,13]。此外，药物释放动力学与生物学修复窗口之间的不匹配往往导致恢复不完全。因此，开发一种协调快速药理学干预与持续生物学再生的"智能"生物活性支架仍然是一项艰巨的挑战。
为解决这一材料设计挑战，我们将成熟的材料与配方要素——热敏性HPCH、OCS介导的动态交联和球磨CBZ——整合于保形的神经周围储库中。基于我们此前关于HPCH不仅作为结构骨架，还作为具有支持三维细胞生长和组织功能的ECM模拟支架的发现[14]，我们力求进一步增强其神经再生的特异性。我们引入了OCS，一种软骨素硫酸钠衍生物——软骨素硫酸钠是神经ECM的主要糖胺聚糖成分，调控神经元发育和微环境稳态[15]。我们假设OCS与HPCH之间的动态希夫碱交联创造了一个协同的双网络平台：HPCH基质提供顺应性的细胞支持性三维物理微环境，而OCS成分则重现神经ECM的特异性化学信号以加速再髓鞘化[16,17]。为克服疏水性CBZ溶解度差和起效延迟的问题，我们进一步采用湿法球磨策略获得精细研磨的微晶CBZ，促进其快速释放以实现电压门控钠通道的即时阻断。
本文介绍了一种可注射、热敏性CBZ@HPCH/OCS复合水凝胶，作为三叉神经痛样神经病理性疼痛的局部神经周围生物材料策略。在眶下神经压迫部位注射后，水凝胶前体迅速发生原位溶胶-凝胶转变，紧密包裹受损神经（图1）。独特的是，该系统被设计为通过时空协调的双阶段干预发挥作用：(i)精细研磨CBZ的增强释放通过沉默电压门控钠通道提供即时镇痛；(ii)具有生物活性的可降解HPCH/OCS基质随后重塑炎性微环境并引导有髓鞘的再生，作为功能性绝缘屏障发挥作用。体内电生理记录进一步显示，CBZ@HPCH/OCS处理减弱了Sp5C中损伤相关的伽马频段过度活跃，与观察到的行为学改善一致。本研究提出了一种协调早期药理学镇痛与周围神经修复的局部神经周围生物材料策略，并提供了Sp5C中损伤相关伽马频段过度活跃减弱的电生理学证据。
各章节概要
材料
壳聚糖（粘度平均分子量Mη = 7.56 × 10? Da，乙酰化度 = 0.96；Golden Shell Biochemical，浙江，中国）、氢氧化钠（NaOH；国药集团化学试剂，上海，中国）、软骨素4-硫酸钠盐（CS；麦克林生化，上海，中国）、高碘酸钠（NaIO?；麦克林生化，上海，中国）、卡马西平（CBZ；阿拉丁生化科技，上海，中国）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC；阿拉丁
热敏性HPCH/OCS水凝胶的制备与表征
复合水凝胶的设计策略和化学合成如图1A所示。水凝胶网络通过双重交联机制构建：热敏性HPCH链的温度诱导疏水相互作用，以及OCS醛基与HPCH链上氨基之间的动态希夫碱交联。
首先，为了引入用于后续化学交联的反应性醛基，对软骨素硫酸钠（CS）进行氧化
结论
综上所述，我们成功构建了一种热敏性、可注射水凝胶系统（CBZ@HPCH/OCS）用于三叉神经痛（TN），将快速镇痛与持续髓鞘修复相结合。通过解决传统药物治疗的关键局限性——主要属于姑息性手段且伴有全身性毒副作用——我们的局部递送策略针对脱髓鞘相关的周围神经病理，并伴随Sp5C伽马频段过度活跃的减弱。
该
作者贡献声明
刘昊昕：概念设计、方法学、调查研究、数据整理、形式化分析、撰写初稿。郭鑫：概念设计、方法学、调查研究、数据整理、形式化分析、撰写初稿。李志强：方法学、调查研究。李涛涛：方法学、验证、数据整理。史文杰：验证、方法学。李晓英：调查研究、形式化分析。夏雨阳：调查研究、软件。李泽：调查研究、数据整理。戴璇：
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争经济利益或个人关系。
伦理声明
本研究按照以下动物福利和/或报告指南进行：《实验动物护理与使用指南》第八版（华盛顿特区：国家科学院出版社）。本研究经华中科技大学机构动物护理与使用委员会批准。（批准号：XMBA202601250001）
作者贡献声明
刘昊昕：撰写初稿、方法学、调查研究、形式化分析、数据整理、概念设计。郭鑫：撰写初稿、方法学、调查研究、形式化分析、数据整理、概念设计。李志强：方法学、调查研究。李涛涛：验证、方法学、数据整理。史文杰：验证、方法学。李晓英：调查研究、形式化分析。夏雨阳：软件、调查研究。李泽：调查研究、数据整理。戴璇：
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