铁死亡驱动的炎症老化在年龄相关性退行性疾病中的作用：分子机制与天然产物的治疗潜力

《Ageing Research Reviews》：Ferroptosis-Driven Inflammaging in Age-Associated Degenerative Disorders: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential of Natural Products

　　

**铁死亡概述**

**铁死亡与炎症衰老的分子基础**

**炎症衰老的机制**

**铁死亡作为衰老标志的新兴贡献因素**

**铁死亡与炎症衰老之间的串扰**

**引言**

铁依赖性过量的脂质过氧化物积累和氧化性膜损伤是铁死亡的标志，铁死亡是一种受控类型的细胞死亡（Hadian 和 Stockwell，2020）。自 Dixon 等人于 2012 年正式描述以来，铁死亡已被认可为一种独特的细胞死亡类型，在形态学、生物化学和遗传学方面与坏死、细胞凋亡和自噬不同。其对铁的敏感性由相互关联的代谢和抗氧化过程调控，包括铁代谢、氨基酸代谢和脂质代谢（Bar-Even 等人，2012）。这些机制共同影响氧化还原平衡，并决定细胞对氧化损伤的易感性（Ghosh-Choudhary 等人，2020）。发生铁死亡的细胞在形态学上表现为染色质压缩、细胞质和细胞器增大以及质膜完整性丧失（Coradduzza 等人，2023）。线粒体发生更为明显的变化，如线粒体体积减小、膜密度增加、嵴减弱或消失，以及外线粒体膜破裂。这些特征将铁死亡与其他受调控的细胞死亡形式区分开来（Dixon 等人，2012）。

近年来，随着大量研究的开展，我们对铁死亡及其调控机制的认识有所增加。铁死亡生物学的多个方面已在一系列综述中被总结，包括其与经典炎症信号通路的相互作用（Chen 等人，2023）、翻译后修饰对铁死亡调控的影响（Wei 等人，2020），以及涉及 DNA、RNA 和蛋白质甲基化的表观遗传机制（Wang 等人，2023a）。所有这些发现均指向铁死亡是炎症反应和细胞稳态的关键调节因子。衰老是一个不可避免且不可逆的生物学过程，其特征是生理功能逐渐衰退以及对长期疾病的易感性增加。炎症衰老——一种持续的低水平无菌性炎症状态，在很大程度上助长了组织功能障碍和年龄相关退行性疾病——是衰老的特征之一。新兴证据表明，铁死亡与炎症衰老密切相关，并可能参与年龄相关组织功能障碍（Coradduzza 等人，2023）。因此，铁死亡细胞死亡与慢性炎症可能相互加强，建立起一种双向关系，促进年龄相关疾病的发展。这些结果支持了"铁死亡-炎症衰老轴"的概念，这可能作为连接不同器官组织衰竭、慢性炎症和年龄相关细胞应激的共同分子基础。然而，根据组织类型、细胞组成、疾病表型和疾病阶段的不同，铁死亡和炎症衰老的比例贡献和时间关系可能有所不同。

这种相互作用的详细分子机制将在第 2 节中讨论。铁死亡在氧化损伤、炎症、细胞衰老和年龄相关疾病中的作用已分别由先前的研究和综述所证实；然而，阐明这些过程在衰老期间如何相互作用的综合框架仍然缺乏。特别是，铁死亡越来越多地与细胞应激和炎症信号相关联，但其作为慢性炎症和组织功能障碍的主动放大器的潜在功能尚未被一致地整合到更广泛的炎症衰老生物学中（Chen 等人，2023；Coradduzza 等人，2023）。因此，本综述聚焦于双向的铁死亡-炎症衰老轴，其中铁死亡损伤可进一步促进炎症信号和组织功能障碍，而年龄相关的铁稳态失衡、线粒体功能障碍、抗氧化能力受损、脂质过氧化和细胞衰老则可能增加铁死亡易感性。我们建议将这些过程整合为一个自我强化的致病网络，该网络可能在多种年龄相关退行性疾病的发病和发展中发挥作用，而非将它们视为独立的事件。此外，这一概念为评估治疗策略提供基础，这些策略需能够同时影响相互关联的铁死亡和炎症通路，特别是具有多靶点活性的天然产物。

随着衰老生物学研究的深入，铁死亡已被发现与多种年龄相关疾病的病理生理学有关，如神经退行性疾病（ND）、视网膜退化（RD）、心血管疾病（CVS）、糖尿病（DM）和慢性阻塞性肺病（COPD）（图 1）。越来越多的实验数据表明，铁死亡可以通过药物或基因手段加以抑制，以减缓疾病进程并增强组织功能，凸显了其在衰老相关疾病中的治疗意义。这些发现突出了铁死亡作为年龄相关退行性疾病潜在治疗靶点的重要性（Jiao 等人，2024）。

铁死亡还与基础衰老过程有关，包括细胞衰老、代谢稳态改变和组织功能障碍。与衰老相关的细胞变化可能增加对铁死亡损伤的易感性，而调节铁死亡相关通路可能为影响年龄相关的功能衰退提供机会。因此，理解铁死亡与衰老之间的相互关系可能为衰老相关功能恶化的机制提供重要见解。在此背景下，本综述聚焦于新兴的铁死亡-炎症衰老轴，其对年龄相关退行性疾病的贡献，以及针对这一相互关联通路的治疗策略。天然产物的潜在作用将在第 4 节中单独讨论。

**铁代谢**

铁是细胞组成部分的必要元素，支持 DNA 合成和修复活动以及线粒体呼吸。Fe2? 和 Fe3? 是铁的两种氧化态。在结肠中，食物中的 Fe3? 被转化为 Fe2?，随后被小肠上皮细胞摄取（Dixon 等人，2024）。铁转运蛋白（FPH1）将 Fe2? 运出细胞，在那里被多铜氧化酶氧化为 Fe3?。该复合物被携带到不同的组织和器官。

**概念框架**

铁死亡-炎症衰老轴可以被视为一种双向相互作用，而非两个独立的过程，这建立在前文讨论的铁死亡分子机制和衰老后果的基础上。年龄相关的铁稳态失衡、氧化应激、抗氧化防御受损、线粒体功能障碍和慢性炎症可能增加铁死亡易感性。铁死亡损伤也可加重组织功能障碍和炎症信号。因此，铁死亡驱动的炎症衰老与年龄相关疾病密切相关。

**铁死亡在年龄相关疾病中驱动的炎症衰老**

越来越多的年龄相关疾病，如神经、视网膜、心血管、代谢、肺部、骨骼及其他慢性疾病，已被发现与铁死亡有关（图 2）。与年龄相关的铁稳态失衡、氧化平衡紊乱、脂质代谢异常、线粒体功能障碍和慢性低水平炎症是这些疾病的共同特征。这些共有特征可能使细胞更易受铁死亡损伤，而铁死亡损伤则可能加重组织功能障碍和炎症反应。

**天然产物作为衰老过程中铁死亡-炎症衰老轴的调节剂**

来自植物、动物和微生物的天然物质已被使用数千年治疗人类疾病，为新型药物提供了潜在来源。这些物质结构稳健、调控靶点众多、风险最小、生产成本较低且易于获取。然而，由于对它们的了解不如对传统铁死亡诱导剂的了解那样深入，因此我们对这些化合物潜力的认识有限（Xu 等人，2018）。一些天然化合物及其生物活性。

**天然产物的临床应用**

天然化合物及其衍生物在药物发现中起着至关重要的作用（David，2022）。天然产物库富含生物活性化合物，通常具有更高的分子量、更多的骨架多样性和更高的结构复杂性，与标准合成小分子库相比。环状共轭结构在天然产品的活性成分中常见，它们提供结构稳定性并便于深入的机制研究。天然产物或其衍生物在临床应用中的潜力。

**铁死亡的转化医学与治疗挑战**

尽管我们对铁死亡的分子机制及其在多种病理状况（包括神经退行性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、癌症和衰老相关疾病）中的参与有了重大进展，但将铁死亡靶向疗法从临床前研究转化为临床实践仍然充满挑战。缺乏可靠的生物标志物、在人中评估铁死亡的困难、对药物特异性的担忧，以及……

**结论**

总之，本文所呈现的数据支持了一个理论，该理论认为铁死亡和炎症衰老可能是衰老过程中自我强化的致病网络中相互关联的组成部分，而非独立的过程。本综述的主要概念贡献在于将铁稳态失衡、脂质过氧化、抗氧化防御受损、线粒体功能障碍、细胞衰老和先天炎症信号整合到一个提出的铁死亡-炎症衰老轴中，该轴……

**作者贡献**

所有作者均对稿件作出了贡献。SM 和 DM 负责文献检索、撰写和稿件的关键修订。所有作者均已仔细阅读并批准本稿件。

**未引用参考文献**

（Alam 等人，2020；Angeli 等人，2017；Bocchi 等人，2022；Brauer 等人，2015；Chen 等人，2022；Chen 等人，2023；Chen 等人，2023；Chen 等人，2022；Cosin-Roger 等人，2017；Deng 等人，2023；Dixon 和 Olzmann，2024；Eltyar 等人，2025；Fernández-Mendívil 等人，2021；Ferrucci 和 Fabbri，2018；Friedmann Angeli 等人，2014；Gao 等人，2021；Gaschler 和 Stockwell，2017；Gromadzka 等人，2026；Guerrero-Hue 等人，2019；Haslam 等人，1989；Hatami 等人，2020；He 等人，2022）

**资助**

本研究未获得任何资金资助。

**写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明**

使用 QuillBot 进行学术写作和改写。

**利益冲突声明**

作者声明，他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本文所报道的工作。

**致谢**

作者谨向浦那布拉蒂·维迪亚佩特（视为）大学浦纳药学学院校长 A. P. Pawar 博士致谢，感谢其提供了有益的文章写作建议。

**利益冲突**

作者声明没有利益冲突。

**利益冲突声明**

作者声明没有利益冲突。

Deepa S. Mandlik | Satish K. Mandlik