氢气与阿尔茨海默病嗅觉功能障碍：氢气-嗅觉-边缘系统假说

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Hydrogen gas and olfactory dysfunction in Alzheimer’s disease: the Hydrogen–Olfactory–Limbic hypothesis

　　

摘要专业翻译 嗅觉功能障碍日益被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的早期临床特征，其往往先于可测量的认知损害出现，并与随后的认知衰退相关。尽管这一临床关联相对一致，但AD中嗅觉功能障碍所依托的解剖学、细胞学和生理学基础仍知之甚少。人类尸检研究已在嗅觉结构（包括嗅觉上皮和前嗅核）中鉴定出淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白病理改变。然而，现有解剖学证据仍然有限，且这些病理蛋白的存在并不能确立其导致嗅觉功能障碍的因果关系。同样，早期嗅觉障碍究竟反映外周感觉功能障碍、神经元丢失、突触或环路异常、高级嗅觉加工改变、嗅觉-边缘系统网络中断，抑或上述过程的组合，目前仍不确定。尽管嗅觉上皮具有终身再生能力，但该能力在AD进展过程中是否发生改变仍未得到解决。分子氢（H?）已在多种实验系统中显示出抗氧化、抗炎、线粒体调节和细胞保护作用。然而，目前缺乏氢气改善AD相关嗅觉功能障碍的直接证据。在本观点性文章中，研究人员提出氢气-嗅觉-边缘系统假说，将其作为一个可实验检验的框架而非已确立的治疗机制。研究人员建议，分子氢可作为实验性干预手段，用以确定调节氧化、炎症和代谢过程是否会影响AD进展过程中的嗅觉功能和嗅觉-边缘系统环路生理。该框架整合了行为学、解剖学、分子学、电生理学、再生学和连接性测量，以回答两个基本问题：AD中早期嗅觉功能障碍的成因是什么？分子氢能否修饰与该表型相关的生物学相关过程？

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球范围内最常见的痴呆病因，构成重大医学与社会经济挑战。细胞外淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结是AD的标志性神经病理特征，但疾病进展涉及更广泛的相互作用过程，包括氧化应激、线粒体功能障碍、慢性神经炎症、血管异常、突触损害和神经可塑性改变。抗淀粉样蛋白疗法的开发表明，修饰AD病理的主要成分可减缓部分患者的临床进展，但临床获益幅度仍然有限，这凸显了识别在疾病早期即可能功能失调的额外生物学过程和神经系统的必要性。

嗅觉系统在此背景下尤为重要。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和AD患者中已报道存在气味识别、辨别、检测和记忆方面的损害。纵向研究进一步表明，嗅觉表现受损与随后的认知衰退和痴呆发生风险增加相关。因此，与许多关于嗅觉功能障碍的拟议机制解释相比，嗅觉受损与AD之间的临床关联相对已确立。

然而，嗅觉功能为何受损则远不清楚。初步神经病理学研究已证明AD相关病理可发生于嗅觉系统各组分中，Aβ和tau异常已在前嗅核和嗅觉上皮中被鉴定。但直接针对嗅觉功能障碍解剖学基础的初步研究数量仍然有限。此外，在嗅觉结构中检测到Aβ或tau仅证明病理学关联，并不能确立任一蛋白导致嗅觉受损。更大的知识缺口涉及生理学。AD如何改变气味诱发的神经元活动、突触传递、感觉编码、振荡活动或嗅觉网络各组分间的通讯，目前仍不清楚。因此，早期嗅觉功能障碍可能源于多个层面，包括嗅觉上皮、嗅球、高级嗅觉皮层、参与气味记忆的边缘结构，或这些区域间的分布式相互作用。

嗅觉系统还因其特殊性而引人注目——嗅觉感觉神经元可在成年期持续更新。这一再生特性引发关于衰老和神经退行性疾病中神经元维持的重要问题。但终身嗅觉神经发生不应被视为该过程在AD中必然受损的证据。增殖、分化、成熟、存活、轴突靶向或新生嗅觉感觉神经元功能整合是否随AD进展发生系统性改变，仍有待确定。

分子氢（H?）因其在实验研究中展现的抗氧化、抗炎、线粒体调节和细胞保护作用而受到关注。氢气可快速扩散通过生物膜，其生物学作用已在多种实验疾病模型中得以检验。然而，分子氢直接改善AD相关嗅觉功能障碍的证据尚缺乏。其对AD中嗅觉感觉神经元、嗅觉上皮稳态、嗅球环路、气味诱发生理和嗅觉-边缘系统连接性的影响仍属未知。

二、研究内容与核心结论

研究人员提出氢气-嗅觉-边缘系统假说（Hydrogen–Olfactory–Limbic hypothesis），将其作为生成可实验检验问题的框架，而非已确立的神经保护或神经再生途径。该假说的经验基础有意限定于现有证据支持的观察：嗅觉功能障碍可发生于AD临床病程早期；外周和中枢嗅觉系统组分中已鉴定出病理和结构异常；分子氢已被证明可影响氧化、炎症和代谢过程。将这些观察联系起来的机制仍属未知。

研究人员假设，嗅觉系统内的一个或多个细胞或环路水平异常在AD进展过程中促成可测量的嗅觉功能障碍。这些异常可能涉及外周感觉神经元、嗅球环路、高级嗅觉区域，或嗅觉与边缘结构之间的功能相互作用。在该框架内，氢气作为实验性扰动而非既定疗法。如果氢气改变氧化、炎症或代谢过程，且这种改变伴随嗅觉功能改善，则下一步问题是这种关系是否具有因果性。反之，如果分子变化发生而无功能改善，则表明这些过程不足以决定嗅觉功能障碍。

假说的“边缘系统”组分同样需要直接检验。嗅觉系统与参与记忆和情绪的脑区具有解剖学连接，但AD相关嗅觉功能障碍对这些网络的功能后果仍不确定。该框架不应被解释为疾病从嗅觉系统向海马传播的已证实通路，而是定义了一个实验可及的神经网络，在该网络中可纵向研究感觉功能、病理、细胞生理、分子机制和功能连接性。

三、主要关键技术方法

研究人员在论文中提出了一套整合性的实验检验策略。在动物模型层面，建议进行纵向嗅觉表型分析，行为学检测涵盖气味检测阈值、辨别、习惯化/去习惯化、联想性气味学习和气味记忆。解剖学分析用于确定功能损害是否对应嗅觉上皮、嗅球、前嗅核、梨状皮层等结构的可测量异常，Aβ和tau需定量但不应预设其解释功能障碍。神经生理学方面，建议直接检测气味诱发反应，包括嗅觉感觉神经元、肾小球活动、僧帽/簇状细胞输出、局部抑制性环路和振荡动力学。嗅觉上皮再生需实际测量而非预设受损，采用增殖和谱系示踪方法结合祖细胞及未成熟/成熟嗅觉感觉神经元标志物。分子氢处理组与对照组动物需接受同等的行为、解剖、生理、炎症、代谢和再生分析。独立操纵候选通路的实验用于确立因果关系。嗅觉-边缘系统连接性采用电生理、功能成像、神经元示踪或环路特异性方法评估。

四、研究结果

嗅觉功能障碍作为AD的早期临床特征。 临床证据最为一致。MCI和AD个体中可检测到嗅觉功能障碍，气味识别受损与后续认知恶化相关。Devanand等人（2015）证明嗅觉缺陷可预测城市社区的认知衰退和阿尔茨海默病痴呆。Roberts等人（2016）同样报道了嗅觉功能障碍与遗忘型MCI和AD痴呆之间的关联。然而，嗅觉表现依赖多个层面的神经加工，异常气味识别测试结果可能源于外周感觉功能障碍、嗅球加工改变、高级气味表征受损、记忆功能障碍或这些异常的组合。嗅觉损害并非AD特异，年龄相关变化、其他神经退行性疾病、鼻窦疾病和环境暴露均可影响嗅觉。

AD中嗅觉病理的已知证据。 Saiz-Sanchez等人（2010）检测了人类AD组织中的前嗅核，证明该嗅觉相关结构内存在tau和Aβ异常。Arnold等人（2010）检测了大规模尸检嗅觉上皮系列，在神经病理学确诊的AD病例中鉴定出Aβ和成对螺旋丝-tau病理。这些研究共同证明AD相关病理可累及嗅觉系统外周和中枢组分。但Aβ或tau的存在并不能确立其导致生前嗅觉丧失或减退。嗅觉通路的各组分可能并非均匀受累。现有文献中大量综述基于有限的初步证据，神经影像学提供的结构受累证据（如嗅球和嗅束萎缩）同样不能确定其与嗅觉损害之间的因果关系。

关键缺失环节：嗅觉生理学。 关于AD病理如何改变特定嗅觉神经元群体或环路中气味诱发活动的知识极为有限。嗅觉感觉神经元在早期AD中是否表现出气味反应性改变？肾小球感觉表征是否被破坏？僧帽或簇状细胞输出是否改变？嗅球内抑制性环路是否异常？嗅觉活动的时间组织（包括振荡动力学）是否变得异常？嗅球与高级嗅觉或边缘区域之间的通讯是否在认知损害临床显现前即发生改变？这些问题均未得到回答。未来研究的重要目标是将嗅觉行为测试与直接生理测量相结合。

AD中的嗅觉再生：未解决的问题。 嗅觉上皮在成年神经组织中具有独特的持续再生能力。基底干细胞和祖细胞持续产生新的嗅觉感觉神经元，其分化、成熟并向嗅球延伸轴突。但目前缺乏足够直接证据表明AD进行性损害嗅觉上皮再生。祖细胞增殖、神经元分化、成熟、存活、轴突靶向或功能整合的改变是否促成AD相关嗅觉功能障碍仍属未知。即使鉴定出神经元更新异常，其与嗅觉受损的因果关系仍需直接实验证明。

分子氢的实证基础。 Ohsawa等人（2007）报道氢气可减少细胞毒性氧自由基并保护细胞免受氧化损伤。后续研究描述了分子氢的抗氧化、抗炎、抗凋亡和代谢效应。富氢盐水在Aβ诱导的大鼠模型中改善记忆功能并减少氧化应激。Nishimaki等人（2018）在动物模型和涉及MCI个体的随机临床研究中检验了分子氢。但许多氢气机制研究在非嗅觉组织或与AD无关的疾病模型中进行，仅提供间接支持。氢气相关通路（如Nrf2）的激活也在AD嗅觉系统之外的实验情境中得到证明。这些发现确立了机制可能性而非已证实的嗅觉机制。

氢气对嗅觉功能障碍相关机制的潜在作用。 氧化应激方面，嗅觉上皮处于神经系统与外部环境的独特界面，嗅觉感觉神经元反复暴露于空气化学物、污染物、病原体和氧化剂。氢气在多种实验系统中展现抗氧化效应，但氧化应激是否直接促成AD早期嗅觉功能障碍仍不确定。神经炎症方面，神经炎症是AD生物学的重要组成部分，分子氢可在实验模型中调节炎症反应，但嗅觉上皮或嗅球内的炎症活动是否为早期AD相关嗅觉功能障碍的主要决定因素仍属未知。线粒体功能方面，线粒体功能障碍与AD密切相关，氢气被报道可影响实验系统中的线粒体和氧化过程，但这些效应对嗅觉功能障碍的相关性仍属推测。氧化、炎症和线粒体机制应被视为可检验的候选通路而非嗅觉功能障碍的假定解释。

氢气-嗅觉-边缘系统假说。 基于上述经验证据和知识缺口，研究人员提出该假说。其经验基础限定于现有证据支持的观察。将这些观察联系起来的机制仍属未知。假说提出嗅觉系统内的细胞或环路异常促成可测量的嗅觉功能障碍，氢气作为实验性扰动。如果氢气改变氧化、炎症或代谢过程且伴随嗅觉功能改善，则需进一步检验因果关系。反之，分子变化而无功能改善则表明这些过程不足以决定嗅觉功能障碍。“边缘系统”组分需直接检验，该框架定义了实验可及的神经网络，可在其中纵向研究感觉功能、病理、细胞生理、分子机制和功能连接性。

假说的实验检验。 严格评估应首先独立于氢气处理确立嗅觉功能障碍的机制。纵向嗅觉表型分析应在适当AD模型中进行；解剖学分析确定功能损害与结构异常对应关系；神经生理学直接检测气味诱发反应；嗅觉上皮再生应测量而非预设受损。只有在这些基线关系确立后才应评估分子氢的效应。氢处理组和对照组动物接受同等分析。独立操纵候选通路的实验确立因果关系。嗅觉-边缘系统连接性采用电生理、功能成像、神经元示踪或环路特异性方法评估。

临床转化：先有证据再干预。 临床转化应遵循机制验证而非先于机制验证。嗅觉受损与后续认知衰退的关联支持将嗅觉检测作为多模式风险评估的组成部分，但嗅觉功能障碍并非AD特异，应结合已确立的临床、认知、影像和分子生物标志物而非作为孤立诊断措施。分子氢的人体研究提供初步证据表明氢气给药可行且值得进一步研究，但现有证据不足以得出氢气可预防或逆转AD相关嗅觉功能障碍的结论。初始转化目标应适度：在仔细表征的人群中确定氢气给药是否产生嗅觉表现和生物学标志物的可测量变化。研究应区分气味检测与高级气味识别和记忆。如检测到效应，后续研究可确定嗅觉功能变化是否对应认知、脑网络活动、炎症或氧化生物标志物或已确立AD生物标志物的变化。

五、讨论与结论总结

讨论部分强调，嗅觉功能障碍是AD最引人注目的早期临床特征之一，但其生物学基础仍知之甚少。临床研究显示嗅觉表现受损可先于或预测认知恶化，但这一关系所依托的解剖和生理基础仍不确定。初步人类神经病理学研究证明AD相关Aβ和tau病理可发生于外周和中枢嗅觉结构，但此类病理是否导致嗅觉功能障碍尚未确立。早期嗅觉损害源于外周感觉功能障碍、神经元丢失、突触或环路异常、高级加工改变、嗅觉-边缘系统通讯中断或这些机制的组合，仍不确定。嗅觉上皮虽具有实质再生能力，但现有证据不足以表明该能力在AD中进行性受损。

结论部分翻译如下：研究人员因此提出氢气-嗅觉-边缘系统假说，不是作为已确立的神经保护或神经再生通路，而是作为连接这些目前彼此分离观察的可实验检验框架。当务之急是确定早期嗅觉功能障碍的解剖、细胞和生理基础。只有在这些基质被定义后，分子氢才能被严格评估其修饰生物学相关过程和功能结果的能力。在此表述中，嗅觉系统的主要价值不在于其被假定代表神经变性或再生失败的起始位点，而在于其提供了一个临床相关且实验可及的神经系统，在该系统中可研究AD相关的早期功能变化。在氢气的治疗意义——或任何针对嗅觉功能障碍的干预——得以确立之前，定义这些机制将是必不可少的。