健康睡眠模式与甲状腺疾病发病风险降低的关联：基于英国生物样本库的前瞻性队列研究

《Frontiers in Endocrinology》：Healthy sleep pattern is associated with reduced risk of incident thyroid disease: a prospective cohort study from the UK Biobank

　　

摘要 引言：睡眠行为与多种甲状腺疾病发病风险之间的纵向关联尚不明确。本研究旨在利用英国生物样本库（UK Biobank）数据，前瞻性探讨健康睡眠评分（healthy sleep score）与新发甲状腺疾病风险之间的关联。 方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自英国生物样本库的499,084名37–73岁成人。基于五种自我报告的睡眠行为构建了0至5分的健康睡眠评分，包括：睡眠时型（chronotype）、睡眠时长、失眠、打鼾及日间过度嗜睡。睡眠行为信息缺失的参与者被排除在健康睡眠评分的构建之外。新发结局包括总体甲状腺疾病、甲状腺功能减退（hypothyroidism）、非毒性甲状腺肿（nontoxic goiter）、甲状腺毒症（thyrotoxicosis）、甲状腺炎（thyroiditis）、甲状腺癌（thyroid cancer）及碘缺乏相关疾病。 结果：在校正多种协变量后，较高的健康睡眠评分与总体甲状腺疾病、甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿及甲状腺毒症风险的降低呈剂量依赖性关联。与睡眠模式较差者（评分0–1分）相比，拥有最健康睡眠模式（评分5分）的参与者，其总体甲状腺疾病风险显著降低24%（17%–31%），甲状腺功能减退风险降低25%（17%–32%），非毒性甲状腺肿风险降低26%（7%–41%），甲状腺毒症风险降低32%（15%–45%）。在五项睡眠组分中，无频繁日间过度嗜睡与甲状腺疾病风险降低的关联尤为显著。此外，交互作用分析提示，健康睡眠评分与总体甲状腺疾病风险之间的负向关联可能因性别、体质指数（BMI）及糖尿病状态而异，在女性、肥胖者及无糖尿病者中关联更为显著。 结论：较高的健康睡眠评分与总体甲状腺疾病、甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿及甲状腺毒症发病风险的降低相关。在各项睡眠组分中，无频繁日间过度嗜睡与甲状腺疾病风险降低的关联最为显著。

论文解读

一、研究背景与目的

甲状腺疾病是一组影响甲状腺功能或结构的疾病总称，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、甲状腺癌、甲状腺肿及碘缺乏相关甲状腺疾病。近年来甲状腺疾病的发病率呈快速上升趋势。据美国甲状腺协会估计，超过12%的美国人群一生中会发生甲状腺疾病。多数甲状腺疾病需要长期甚至终身药物治疗，复发率较高，且显著损害患者生活质量。因此，识别与甲状腺疾病发生相关的潜在可调控风险因素，是甲状腺疾病预防与管理的重要环节。

尽管甲状腺疾病的病因相对复杂，昼夜节律紊乱已被认为是重要的促成因素。相应地，越来越多的研究探讨了睡眠时长、睡眠质量及睡眠时型与甲状腺疾病患病率之间的关联，因为这些睡眠相关参数是昼夜节律的可靠替代指标。然而，这些研究多为横断面设计，无法排除甲状腺疾病患者本身睡眠行为较差的可能性。因此，需要前瞻性研究来提供关于睡眠行为与甲状腺疾病发病风险之间关联的更稳健、更全面的证据。

值得注意的是，孟德尔随机化研究近期为该关联的潜在因果性质提供了支持。Fan等人报道，失眠和短睡眠时长的遗传易感性与甲状腺功能障碍和甲状腺癌风险的增加存在因果关联。此外，睡眠行为是多维度的，通常涵盖睡眠时长与质量、睡眠时型及日间小睡。既往横断面研究常聚焦于单一睡眠行为维度与甲状腺疾病发生之间的关联，而不同睡眠行为维度如何影响甲状腺疾病的发生仍不清楚。

因此，为弥补上述知识空白，本研究旨在利用英国生物样本库中499,084名参与者的数据，前瞻性探讨睡眠时长、睡眠时型、失眠、打鼾及日间过度嗜睡与新发甲状腺疾病风险之间的关联。

二、主要技术方法

本研究为一项大规模前瞻性队列研究，数据来源于英国生物样本库（UK Biobank），该库于2006年至2010年间从英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过500,000名37–73岁参与者。研究人员排除了3,327名基线睡眠行为信息缺失者，最终纳入499,084名参与者进行初始分析。针对各甲状腺疾病结局，进一步排除基线时患有相应疾病的参与者，分别构建独立的风险集。

睡眠行为通过触摸屏问卷采集，包括睡眠时长、睡眠时型、失眠、打鼾及日间嗜睡五个维度。健康睡眠评分由五项睡眠行为构成：每日睡眠7–8小时、早睡型、无频繁失眠、不打鼾、无频繁日间过度嗜睡，每符合一项得1分，总分0–5分，评分越高代表睡眠越健康。由于评分0分者数量较少，将0–1分合并作为参照组。

甲状腺疾病结局依据国际疾病分类第十版（ICD-10）编码确定，包括碘缺乏相关甲状腺疾病及伴发情况（E01）、碘缺乏性甲状腺功能减退（E02）、甲状腺功能减退（E03）、非毒性甲状腺肿（E04）、甲状腺毒症（E05）、甲状腺炎（E06）、其他甲状腺疾病（E07）及甲状腺癌（C73），同时使用ICD-9编码193定义甲状腺癌。随访期自入组日期至2022年2月1日或死亡日期，以先到者为准。

统计分析采用多变量校正的Cox比例风险回归模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI）。模型1校正年龄、性别、种族、臀围及体质指数（BMI）；模型2进一步校正收入、教育程度、吸烟状况、饮酒状况及Townsend剥夺指数；模型3再增加体力活动水平（PAL）及糖尿病。此外，还进行了亚组分析和交互作用检验，考察年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒及糖尿病状态对关联的修饰效应。

三、研究结果

3.1 基线特征

与拥有最健康睡眠模式（评分5分）的参与者相比，睡眠模式较差者（评分0–1分）的甲状腺疾病患病率更高，包括甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿、甲状腺毒症及其他甲状腺疾病。健康睡眠评分较高的参与者更可能为女性，BMI和臀围较低，收入和教育程度较高，贫困程度较低，从不吸烟者比例更高，体力活动水平更高，且糖尿病患病率较低。

3.2 健康睡眠评分与新发甲状腺疾病风险的关联

在平均15.89年的随访期间，共有15,135名参与者发生新发甲状腺疾病，包括12,537例甲状腺功能减退、2,554例非毒性甲状腺肿、2,925例甲状腺毒症、518例甲状腺炎、489例甲状腺癌、25例碘缺乏相关甲状腺疾病及伴发情况、152例碘缺乏性甲状腺功能减退及962例其他甲状腺疾病。

经模型3充分校正混杂因素后，与健康睡眠评分0–1分者相比，评分5分者患总体甲状腺疾病的风险降低24%（HR, 0.759; 95% CI, 0.690–0.834），甲状腺功能减退风险降低25%（HR, 0.749; 95% CI, 0.675–0.832），非毒性甲状腺肿风险降低26%（HR, 0.742; 95% CI, 0.590–0.933），甲状腺毒症风险降低32%（HR, 0.680; 95% CI, 0.546–0.847）。健康睡眠评分与甲状腺炎、甲状腺癌、碘缺乏相关甲状腺疾病及伴发情况、碘缺乏性甲状腺功能减退及其他甲状腺疾病的发病风险之间未观察到显著关联。

3.3 单项睡眠行为与新发甲状腺疾病风险的关联

在五项睡眠组分中，与睡眠时长不足7小时或超过8小时者相比，每日睡眠7–8小时者患总体甲状腺疾病（HR: 0.903, 95% CI: 0.873–0.934）、甲状腺功能减退（HR: 0.899, 95% CI: 0.867–0.933）及甲状腺毒症（HR: 0.871, 95% CI: 0.807–0.940）的风险较低。睡眠时型方面，与晚睡型相比，早睡型患总体甲状腺疾病（HR: 0.923, 95% CI: 0.891–0.956）和甲状腺功能减退（HR: 0.916, 95% CI: 0.881–0.952）的风险较低。与频繁失眠者相比，无频繁失眠者患总体甲状腺疾病（HR: 0.931, 95% CI: 0.893–0.969）、甲状腺功能减退（HR: 0.936, 95% CI: 0.895–0.979）、非毒性甲状腺肿（HR: 0.898, 95% CI: 0.811–0.994）及甲状腺毒症（HR: 0.907, 95% CI: 0.825–0.997）的风险较低。与存在日间过度嗜睡者相比，无日间过度嗜睡者患总体甲状腺疾病（HR: 0.795, 95% CI: 0.729–0.866）、甲状腺功能减退（HR: 0.821, 95% CI: 0.747–0.902）、非毒性甲状腺肿（HR: 0.789, 95% CI: 0.645–0.966）及甲状腺毒症（HR: 0.612, 95% CI: 0.518–0.722）的风险较低。未观察到打鼾行为与任何类型甲状腺疾病风险之间存在显著关联。

3.4 不同特征人群中的亚组分析

交互作用分析显示，健康睡眠评分与总体甲状腺疾病风险的关联因性别而异（P_交互<0.001）。与低健康睡眠评分者相比，评分5分者在女性和男性中均表现出较低的总体甲状腺疾病风险，HR（95% CI）分别为0.730（0.652–0.817）和0.793（0.666–0.944），女性中的负向关联更为显著。此外，BMI（P_交互<0.05）、糖尿病状态（P_交互<0.05）及既往吸烟状态（P_交互=0.001）显著修饰了健康睡眠评分与总体甲状腺疾病风险之间的关联。评分5分与超重者（HR=0.714, 95% CI: 0.613–0.832）和肥胖者（HR=0.703, 95% CI: 0.580–0.852）以及无糖尿病者（HR=0.760, 95% CI: 0.688–0.840）的总体甲状腺疾病风险降低相关。吸烟状态方面，评分5分与从不吸烟者（HR=0.784, 95% CI: 0.689–0.893）、既往吸烟者（HR=0.733, 95% CI: 0.622–0.865）及当前吸烟者（HR=0.717, 95% CI: 0.531–0.967）的总体甲状腺疾病风险降低均相关，但仅既往吸烟状态的交互作用具有统计学意义。年龄（P_交互=0.908）、既往饮酒（P_交互=0.174）及当前饮酒（P_交互=0.117）未显示出显著的效应修饰作用。

针对甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿及甲状腺毒症的进一步交互检验显示，健康睡眠评分与甲状腺功能减退风险的关联受年龄、既往饮酒及当前饮酒的修饰（P_交互<0.05），而非毒性甲状腺肿和甲状腺毒症未观察到统计学显著的交互作用。对甲状腺炎、甲状腺癌、碘缺乏相关疾病及其他甲状腺疾病的探索性亚组分析未观察到显著的量效关系。

3.5 敏感性分析

排除随访不足1年或第一年内发生甲状腺疾病的参与者后，健康睡眠评分仍与甲状腺疾病、甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿及甲状腺毒症风险呈剂量依赖性负相关。由于打鼾与甲状腺疾病风险无显著关联，研究人员在剔除打鼾这一组分后重新评估睡眠评分，重新评估的睡眠评分仍与上述疾病风险呈剂量依赖性负相关。

四、讨论与结论

本研究发现，较高的健康睡眠评分与新发甲状腺疾病（包括甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿及甲状腺毒症）风险降低相关。睡眠时长、睡眠时型、失眠频率及日间过度嗜睡均与特定甲状腺疾病风险相关，而打鼾与任何类型甲状腺疾病风险均无显著关联。健康睡眠评分与总体甲状腺疾病风险的关联可能因性别、BMI、糖尿病状态及吸烟状态而异。

既往关于睡眠行为对甲状腺疾病健康效应的研究主要集中于横断面设计中的睡眠时长或睡眠质量。虽然较短睡眠时长或较差睡眠质量与甲状腺激素水平紊乱或亚临床甲状腺功能减退相关，但睡眠行为与新发甲状腺疾病未来风险之间的关联仍不清楚。本研究为睡眠行为与甲状腺疾病发病风险的关联提供了进一步的前瞻性证据。

关于潜在机制，促甲状腺激素（TSH）受昼夜节律影响，昼夜节律紊乱可能通过类似于TSH节律失调的机制与甲状腺癌相关。睡眠结构改变可能激活下丘脑–垂体轴并影响TSH水平。动物研究表明，睡眠剥夺会增加脑内前列腺素D2（PGD2）水平，可能影响甲状腺激素活性。此外，自身免疫机制可能参与某些甲状腺疾病的发生发展，睡眠剥夺可改变小鼠免疫细胞组成并通过诱导病理性免疫细胞活化、上调炎症通路及促进细胞间通讯而加剧自身免疫反应。

在五项睡眠组分中，无频繁日间过度嗜睡与多种甲状腺疾病风险降低的关联最为显著。然而，日间过度嗜睡主要是一种主观症状而非单纯的睡眠行为，可能反映睡眠不足或睡眠质量差，也可能与肥胖、抑郁、神经系统疾病、药物使用及糖代谢异常等潜在健康问题相关。动物研究表明，嗜睡与下丘脑分泌素（Hcrt）缺乏相关，Hcrt缺乏可能影响神经内分泌系统，导致能量平衡、摄食行为及糖代谢失调，并可能调节啮齿动物的下丘脑–垂体–甲状腺轴。

亚组分析显示，健康睡眠评分与总体甲状腺疾病风险的关联在女性、肥胖者及无糖尿病者中更为显著。甲状腺疾病（尤其是自身免疫性甲状腺疾病）在女性中更为常见，性激素水平、X染色体相关免疫调节及自身免疫反应易感性可能共同促成其发生发展。睡眠不足、失眠及昼夜节律紊乱可能通过下丘脑–垂体–甲状腺轴影响TSH分泌，进而影响炎症反应和免疫稳态。肥胖常伴随睡眠时长不足、睡眠质量差、昼夜节律紊乱及睡眠呼吸障碍，并可能通过脂毒性、脂肪因子失衡及炎症细胞因子分泌增加影响甲状腺功能。糖尿病与甲状腺疾病可能共享部分遗传和免疫学基础，糖尿病相关的胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激及瘦素水平升高可能通过影响下丘脑–垂体–甲状腺轴改变TSH合成和分泌。

结论：较高的健康睡眠评分与总体甲状腺疾病、甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿及甲状腺毒症发病风险的降低相关。在五项睡眠组分中，无频繁日间过度嗜睡与这些疾病风险降低的关联最为显著。交互作用分析提示，健康睡眠评分与总体甲状腺疾病风险的关联在女性、肥胖者及无糖尿病者中更为显著。未来需要进一步的干预研究和因果推断研究来确定改善睡眠能否降低甲状腺疾病风险。