《Frontiers in Human Neuroscience》：An explainable machine learning model based on multidimensional task-state electroencephalography for identifying attention-deficit/hyperactivity disorder comorbid developmental dyslexia
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背景：注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）与发展性阅读障碍（developmental dyslexia，DD）具有高度共病性，但由于缺乏神经生理学生物标志物，将其与单一障碍进行客观区
背景：注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）与发展性阅读障碍（developmental dyslexia，DD）具有高度共病性，但由于缺乏神经生理学生物标志物，将其与单一障碍进行客观区分仍具挑战。本研究旨在开发一种基于多维任务态脑电（electroencephalography，EEG）特征的可解释机器学习模型，以区分ADHD–DD共病、ADHD及典型发育（typical development，TD）。
方法：90名儿童（27名ADHD-DD、40名ADHD、23名TD）在完成视觉空间工作记忆（visuospatial working memory，VSWM）任务期间接受脑电记录。提取五类特征：事件相关电位、时频特征、功能连接、图论指标及非线性动力学。在嵌套交叉验证框架内比较三种特征处理策略与九种分类器。通过最优主成分分析-逻辑回归（PCA-LR）模型的系数反投影量化特征贡献，并开展敏感性与置换分析。
结果：PCA-LR模型达到80.5%的平衡准确率、0.799的宏F1值及0.912的宏AUC。各类别AUC分别为：ADHD-DD 0.905、ADHD 0.904、TD 0.927。左侧颞叶α频段功能连接是两个障碍组共同的高贡献特征。ADHD-DD以广泛分布的跨区域连接（涵盖θ与α频段）及P200波幅为特征；ADHD主要以α频段网络指标及α-事件相关去同步（ERD）为特征；TD则主要依赖θ与α频段功能连接及图论指标。
结论：研究结果表明，多维任务态EEG特征可能有助于区分ADHD-DD共病儿童与ADHD或典型发育儿童，同时提示机器学习方法可能有助于识别神经发育性共病状况。
一、研究背景与问题提出
注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）与发展性阅读障碍（developmental dyslexia，DD）是儿童期常见的神经发育障碍，两者共病率高达25%–40%。相较于单一障碍儿童，共病患儿表现出更严重的神经认知缺陷，并面临更大的人际困难、行为问题、心理困扰及辍学风险。当前临床诊断主要依赖《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的描述性标准及行为评定量表，缺乏能够识别共病特征的客观生物标志物。由于ADHD-DD共病儿童同时存在注意力问题与阅读技能缺陷，其症状及认知损害与任一单一障碍高度重叠，临床实践中常被误诊为单一障碍。因此，亟需能够可靠区分ADHD-DD共病与单一障碍的客观生物标志物。
视觉空间工作记忆（visuospatial working memory，VSWM）主要负责视觉空间信息的暂时存储与操作，由多个脑区的协调活动支撑，与空间导航、物体识别、视觉注意及阅读密切相关。VSWM缺陷在ADHD与DD中均有报道，是两障碍间核心重叠认知损害之一。然而，共病儿童在VSWM任务中的神经加工模式是否异于任一单一障碍尚不明确。脑电图（electroencephalography，EEG）因安全性、便携性、高时间分辨率及对神经信号动态变化的高敏感性，被广泛用于注意、情绪、记忆等高级认知功能研究。与主要反映自发神经活动的静息态EEG不同，任务态EEG可捕捉与特定认知功能相关的任务诱发神经反应，从而揭示潜在的代偿性或缺陷性神经过程。因此，通过VSWM任务态EEG考察ADHD-DD共病、单一ADHD及典型发育（typical development，TD）儿童间的神经电生理差异，可为共病状况提供初步电生理学证据。
既往研究虽已发现ADHD与DD患者EEG特征的异常模式，如额叶θ-事件相关同步减弱及P300波幅降低，但这些发现多源于单变量统计比较，无法捕捉多维特征间的复杂交互及其在个体层面的预测效用。机器学习（machine learning，ML）技术为整合EEG信号并实现个体化分类与预测提供了有效手段。然而，现有EEG机器学习研究仍存在局限：其一，特征融合不足，多数研究采用单一特征而未整合多层级信号；其二，现有研究主要聚焦于与健康人群的二元分类，ADHD-DD共病的神经特征仍未充分探索。为应对上述挑战，本研究整合涵盖时域、频域、功能连接及非线性测度的多维EEG特征，构建机器学习分类模型以区分ADHD共病DD、单纯ADHD及TD儿童；同时引入SHapley Additive exPlanations（SHAP）量化各特征对模型预测的贡献，旨在为ADHD-DD共病的客观识别提供可解释框架。
二、研究设计与主要技术方法
研究招募ADHD-DD共病组与单纯ADHD组儿童（来源于医院儿科保健/精神科门诊），并同期招募年龄匹配的健康志愿者作为TD对照组，共纳入90名儿童（ADHD-DD 27例、ADHD 40例、TD 23例）。所有受试者完成经典变更检测范式的VSWM任务（包含颜色判断与位置判断两个模块），任务期间采用64导EGI系统记录EEG，采样率1000 Hz。EEG预处理包括全脑平均重参考、0.5–35 Hz带通滤波、降采样至500 Hz、分段、基线校正、坏导剔除与插值、ICA去伪迹等步骤。
研究提取五类EEG特征：事件相关电位（event-related potentials，ERP）——提取P1、N2、P2、P3成分的波幅与潜伏期；时频特征——采用短时傅里叶变换（short-time Fourier transform，STFT）计算θ频段（4–8 Hz，刺激后200–300 ms）事件相关同步（ERS）及α频段（8–12 Hz，刺激后400–800 ms）事件相关去同步（ERD）；功能连接——基于加权相位滞后指数（weighted phase-lag index，wPLI）构建θ与α频段脑功能网络；图论指标——采用稀疏度阈值法（0.07–0.40，步长0.01）二值化连接矩阵，计算节点效率（nodal efficiency，NE）、介数中心性（betweenness centrality，BC）及度中心性（degree centrality，DC），并取曲线下面积（AUC）作为后续统计指标；非线性动力学——提取近似熵（ApEn）、样本熵（SaEn）、排列熵（PeEn）及排列Lempel-Ziv复杂度（PLZC）。
模型构建采用嵌套交叉验证框架：外层为分层10折交叉验证评估泛化性能，内层为分层5折交叉验证执行特征选择、分类器选择及超参数优化。比较三种特征处理策略（主成分分析PCA、最小绝对收缩与选择算子LASSO、递归特征消除RFE）与九种分类器（线性判别分析LDA、逻辑回归LR、支持向量机SVM、随机森林RF、AdaBoost、K近邻KNN、XGBoost、朴素贝叶斯NB、决策树DT）的组合。模型性能以宏AUC、宏F1、特异度、精确率及平衡准确率评估，最优模型另评估类别水平敏感度、特异度、精确率、F1及一对其余（one-vs-rest，OvR）AUC，并以Brier分数与校准曲线评估校准度。特征重要性通过系数反投影将主成分空间权重映射回原始特征空间实现，并以置换检验（100次）验证模型性能是否显著高于随机水平。
三、研究结果
3.1 参与者特征
共纳入90名儿童（ADHD-DD 27例、ADHD 40例、TD 23例）。三组在年龄、年级及智商方面无显著差异，但性别分布存在显著差异（χ2 = 12.40，p = 0.002）。VSWM任务准确率存在显著组间差异（F = 16.34，p < 0.001），ADHD-DD与ADHD组均显著低于TD组；三组反应时间无显著差异。
3.2 EEG特征组间差异
单因素方差分析显示，ERP成分（P100潜伏期、N200/P200/P300波幅）、时频特征、功能连接、图论指标（节点效率、介数中心性、度中心性）及非线性测度（ApEn、SaEn、PeEn、PLZC）均存在显著组间差异（均p < 0.05）。经Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正后，全部67个特征仍保持统计学显著（均q ≤ 0.05）。
3.3 特征选择与模型比较
在嵌套交叉验证框架内比较三种特征处理策略与九种分类器的组合，以宏F1为内层模型选择标准。外层10折测试集平均性能显示，PCA在三种特征处理方法中整体表现最优，LR在10折中9折取得最优平均性能。PCA-LR模型被确定为最终最优模型，保留19个主成分，累计解释方差81.42%。
3.4 最优模型性能评估
PCA-LR模型达到平衡准确率80.5%（95% CI: 71.9–88.4%）、宏F1 0.799（95% CI: 0.712–0.880）、宏AUC 0.912（95% CI: 0.855–0.962）。类别水平上，ADHD-DD组敏感度0.815、特异度0.905、F1 0.800；ADHD组敏感度0.775、特异度0.880、F1 0.805；TD组敏感度0.826、特异度0.910、F1 0.792。OvR AUC分别为ADHD-DD 0.905、ADHD 0.904、TD 0.927。混淆矩阵显示90个样本中72个正确分类，误分类主要发生在ADHD-DD与ADHD之间（各4例相互误分），TD组与各临床组间误分类较少（各2例）。校准曲线显示预测概率与观测频率沿对角线良好吻合，Brier分数分别为ADHD-DD 0.1241、ADHD 0.1555、TD 0.1024。
3.5 可解释性分析
系数反投影分析提取各类别贡献权重前10的特征。ADHD-DD类别的判别特征涵盖功能连接、ERP波幅、非线性动力学及图论指标，功能连接广泛分布于θ与α频段（如wPLI_Alpha_T9_P9、wPLI_Alpha_FCz_TP7、wPLI_Alpha_FC5_CP2、wPLI_Theta_FC5_F8），其中左侧颞叶α频段连接权重最高，其他贡献特征包括图论指标（BC_Alpha_AF3、NE_Theta_F2）、中央区非线性指标（PeEn_CP6、PLZC_CP6、PLZC_C6）及ERP波幅特征（Amp_P200_F3）。ADHD类别的判别特征以α频段脑网络指标为主（wPLI_Alpha_T9_P9、DC_Alpha_AFz、BC_Alpha_AFz、wPLI_Alpha_F2_F9），图论指标主要定位于额叶AFz电极，顶叶及中央区非线性特征（ApEn_P1、SaEn_P1、SaEn_FCz、PeEn_Cz、PeEn_Pz）贡献突出，时频特征Alpha_ERD_P9亦位列前十。TD类别的判别信息主要来源于脑网络特征，功能连接均属θ与α频段（wPLI_Theta_FC5_F8、wPLI_Theta_TP7_P9、wPLI_Alpha_T9_P2、wPLI_Alpha_P2_P6、wPLI_Theta_F3_P5），图论指标包括DC_Theta_P7、DC_Alpha_F2、BC_Theta_P7、BC_Alpha_AF3及NE_Alpha_F2。
3.6 模型稳健性验证
性别亚组分析显示女性亚组（B-ACC: 0.826，Macro-F1: 0.781，Macro-AUC: 0.934）与男性亚组（B-ACC: 0.822，Macro-F1: 0.791，Macro-AUC: 0.913）性能相当，与主模型接近。将性别作为协变量纳入模型未引起显著性能变化（Macro-AUC: 0.908），提示性别混杂效应有限。仅行为指标模型分类性能较差（B-ACC: 0.434，Macro-F1: 0.391，Macro-AUC: 0.684），EEG加行为组合模型（B-ACC: 0.774，Macro-F1: 0.772，Macro-AUC: 0.905）未优于仅EEG特征模型，提示EEG特征承载主要预测信息。置换检验（100次）显示真实模型性能显著高于所有置换零分布（Macro-F1: 0.799，Accuracy: 0.800，Macro-AUC: 0.912；均p = 0.010）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，既往EEG机器学习研究多聚焦于ADHD或DD与健康对照的二元分类，且多依赖单一域特征，忽视共病群体的独立诊断实体意义。本研究引入整合五类EEG特征的三分类框架，80.00%的准确率反映了模型在区分临床相似群体中的有效性，且VSWM任务态EEG通过激活ADHD与DD共享的认知缺陷环路增强了特征的神经生理特异性。
可解释性分析揭示了三组间分化的电生理特征模式。ADHD-DD共病组的判别信息以功能连接贡献最为突出，广泛分布于θ与α频段的多脑区连接（额内、颞内、额顶、中央-顶叶），其中左侧颞叶α频段连接（T9-P9）权重最高，提示广泛分布的功能连接可作为ADHD-DD分类的潜在参考特征；P200波幅的高贡献与视觉刺激早期加工阶段的注意资源分配相关，可能反映共病儿童为代偿低效的视觉空间编码而额外招募注意资源。ADHD组的判别信号源于α频段脑网络特征（左侧颞叶功能连接及前额中线图论指标）与额-中央-顶叶非线性动力学特征，α-ERD反映皮层激活及任务无关信息抑制，其后顶叶P9电极α-ERD高贡献提示ADHD判别涉及后部脑区α去同步模式改变。TD组的判别特征以脑网络指标为主，功能连接覆盖额内、颞内、额顶、颞顶及顶内通路，跨越θ与α频段，图论指标分布于额区及颞顶区，提示TD儿童的判别信息反映网络级协调的全局属性而非单一节点强度，间接支持神经效率假说。
关于组间重叠与分化，ADHD-DD与ADHD共享左侧颞叶α频段功能连接这一高权重特征，部分解释了二者间的分类混淆；但二者存在清晰的多维分化——ADHD-DD涵盖θ与α频段广泛跨区域连接及P200波幅，ADHD的脑网络判别信号局限于α频段并伴后顶叶α-ERD，且非线性特征空间分布不同。ADHD与TD间虽无完全相同的顶级判别特征，但均以脑网络特征为主，差异在于频段分布与空间拓扑——ADHD局限于α频段，TD依赖θ与α频段组合并分布于额、颞顶及顶叶区域。
研究局限性包括：单中心研究、样本量较小且无独立外部验证集；因招募期间纯DD参与者有限，未纳入DD-only队列，限制了对共病特异性特征与一般阅读障碍相关特征的完全区分；三组样本量不均且招募来源不同（ADHD/ADHD-DD来自儿科门诊，TD来自社区），可能影响模型稳定性并引入选择偏倚；横断面设计无法进行因果推断；初始候选特征通过全样本方差分析识别，可能引入一定选择偏倚。
研究结论：本研究整合多维任务态EEG特征构建可解释机器学习模型，为区分ADHD-DD共病、ADHD及TD提供了初步参考。系数反投影分析提示，ADHD-DD、ADHD与TD的判别与神经振荡模式及信号复杂性的分化组合相关。这些初步特征级模式可为共病人群相关神经过程假设的生成提供有用线索，但因果解释及对共病的特异性有待未来纳入DD-only队列的四组研究验证。
