仑卡奈单抗在真实世界阿尔茨海默病患者中的安全性：前瞻性观察性病例系列联合FAERS信号分析

《Frontiers in Neuroinformatics》：Safety of lecanemab in real-world patients with Alzheimer’s disease: a prospective, observational case series supported by FAERS signal analysis

　　

目的：仑卡奈单抗（lecanemab）是一种人源化免疫球蛋白单克隆抗体，已获批用于治疗阿尔茨海默病（AD）。尽管临床试验已证明其具有良好的安全性特征，但真实世界研究对于识别罕见不良事件（AEs）和评估上市后安全性至关重要。本研究旨在通过将临床前瞻性观察性病例队列与FAERS数据库数据相结合，评估lecanemab的安全性，从而为潜在安全信号的识别提供有力依据。方法：对中国一家三级医疗中心2024年7月至2026年2月接受lecanemab治疗的轻至中度AD患者进行前瞻性观察性研究。提取数据包括人口学特征、AEs发生时间及临床症状。计算每100患者年（PYs）暴露调整发病率。使用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）进行失衡分析，并利用报告比值比（RORs）和比例报告比（PRRs）评估队列中观察到的AEs的安全信号。此外，对这两个真实世界来源的数据进行比较和交叉验证。结果：单中心前瞻性研究共纳入91例患者。lecanemab治疗中位持续时间为185天。记录到13例AEs（56.48/100 PYs），最常见为淀粉样蛋白相关影像学异常-含铁血黄素沉积（ARIA-H；定义为微出血和含铁血黄素沉积）（12.39/100 PYs）和输液相关反应（IRRs）（8.85/100 PYs）。在FAERS数据库中，最常报告的首选术语（PTs）包括头痛、淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/渗出（ARIA-E）、ARIA-H和IRRs。大多数AEs发生在开始lecanemab治疗后最初1–2个月内（n=393，45.65%）。此外，FAERS分析揭示脑梗死潜在安全信号。然而，由于自发报告缺乏传统卒中危险因素和合并抗血栓用药的完整数据，该发现必须谨慎解释。结论：在这项单中心前瞻性观察性研究中，lecanemab显示出总体良好的安全性特征。65至85岁AD患者代表AEs高风险人群。在开始lecanemab后前两个月需特别临床警惕AEs发生。值得注意的是，ARIA（包括ARIA-E和ARIA-H）可在治疗过程任何阶段发生。

阿尔茨海默病（AD）是最常见痴呆类型，约占全球痴呆60%–80%，为进行性神经退行性疾病，早期表现为记忆下降，逐渐损害思维、语言和解决问题能力，最终导致严重认知损害、神经精神症状和社会功能丧失。其核心病理包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块过度沉积、过度磷酸化tau蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结，并伴神经元丢失、突触功能障碍和神经炎症，通常起源于内嗅皮层和海马。全球AD患者约5700万，2050年预计超过1.5亿，60%以上在发展中国家；中国AD和其他痴呆接近1700万，患病率略高于全球平均且随年龄升高。传统治疗主要依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏，以及谷氨酸受体拮抗剂美金刚，但仅暂时缓解认知和神经精神症状，不针对致病机制，不能阻止疾病进展，中重度阶段疗效下降，长期依从性欠佳。新型疾病修饰治疗（DMTs）因此出现。仑卡奈单抗（lecanemab）为人源化免疫球蛋白G₁（IgG₁）单克隆抗体，靶向清除聚集的可溶性和不可溶性Aβ，减少脑淀粉样斑块负担并延缓神经退行过程。Clarity AD III期试验显示，治疗18个月后仑卡奈单抗组临床痴呆评定量表-总和（CDR-SB）下降速度较安慰剂组慢27%，并满足关键次要终点。美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年批准其用于早期AD，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2024年批准其用于轻至中度AD。淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）是仑卡奈单抗治疗最受关注的不良事件（AEs），包括ARIA-E和ARIA-H。临床试验纳排标准严格，而真实世界AD患者常更年长、合并症更多、多重用药更复杂，真实世界安全谱可能与试验不同；罕见或迟发AEs通常需上市后大规模监测。FAERS是美国FDA维护的自发报告数据库，近年广泛用于上市后药物安全信号早期检测。因此，研究人员将单中心前瞻性观察性队列与FAERS信号分析结合，以全面评估仑卡奈单抗在AD患者中的AEs和安全性，为临床安全用药提供补充参考和证据。

研究人员在中国一家三级医疗中心连续纳入91例轻至中度AD患者，前瞻性追踪仑卡奈单抗治疗期间AEs，并从FAERS提取仑卡奈单抗作为主要怀疑药物、适应症限定为AD的不良事件报告，进行失衡分析和发病时间（TTO）分析，并将两个真实世界来源交叉验证。研究结论为：仑卡奈单抗总体安全性可管理，队列中AEs类型与关键临床试验大致一致；ARIA和输液相关反应（IRRs）最常见；65至85岁患者为AEs高风险人群；开始治疗后前2个月尤其需警惕，而ARIA可在整个治疗过程中发生；FAERS分析提示脑梗死为潜在未标签安全信号，但因自发报告混杂因素需谨慎解释。该研究的意义在于补充关键临床试验之外的真实世界安全性证据，提示临床应重点监测ARIA、IRRs、高龄患者及治疗早期事件，并为后续药警戒和多中心验证提供方向。

关键技术方法不超过250字：单中心前瞻性观察性病例系列，样本队列来自安徽医科大学第一附属医院神经内科，2024年7月至2026年2月连续纳入91例轻至中度AD患者，仑卡奈单抗10 mg/kg每2周静脉输注。前瞻记录人口学、APOE基因型、基线脑磁共振成像（MRI）；以3D-液体衰减反转恢复（3D-FLAIR）监测ARIA-E，以磁敏感加权成像（SWI）监测ARIA-H，按常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0和美国神经放射学会（ASNR）共识分级。FAERS经SAS去重，保留主要怀疑药物报告，以MedDRA 27.1映射系统器官分类（SOC）和首选术语（PT），用OpenVigil 2.1和R软件分析，计算报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR），以Weibull分布评估TTO；队列计算每100患者年（PYs）暴露调整发病率。

3.1 仑卡奈单抗相关不良事件报告特征：FAERS共检索到2969份仑卡奈单抗为主要怀疑药物的报告，女性报告比例53.3%，男性37.1%，65至85岁为最大人群64.6%；主要报告者为医生43.0%，多数报告来自美国81.8%和日本14.5%。单中心前瞻性研究纳入91例，男性34例（37.4%），65至85岁组最大（n=51，56.0%），多数患者于2025年入组（n=61，67.0%）；共13例发生AEs，仑卡奈单抗中位暴露185天。发生AEs者中，65至85岁组亦占最大份额（10例，76.9%）。FAERS百分比为自发报告构成比，队列百分比为基线特征，两者仅作背景描述，未直接数值比较。

3.2 信号频率前20位不良事件：通过FAERS失衡分析，仑卡奈单抗相关AD适应症中最常见的20个阳性AEs信号主要包括头痛、ARIA-E、ARIA-H、IRRs、寒战、疲劳和发热。单中心真实世界前瞻性研究记录的13例AEs包括ARIA-H 7例（12.39/100 PYs）、IRRs 5例（8.85/100 PYs）、皮疹1例（1.77/100 PYs）；7例ARIA-H中5例轻度、2例中度、无重度。队列主要AEs与FAERS信号定性一致，且与官方处方信息中不良反应大体一致。值得注意的是，脑梗死未记录于官方处方信息，但FAERS中信号强度较高（ROR=22.31，95% CI：17.11–29.10），55例报告；亚组分析显示17例（30.9%）有至少一种可识别传统卒中危险因素或合并抗血栓治疗，6例（10.9%）合并抗血栓药如阿司匹林、氯吡格雷或普拉格雷，高血压11例（20.0%），糖尿病2例（3.6%），50/55例（90.9%）合并用药报告为“product used for unknown indication”，提示FAERS基线合并症严重漏报。因此，脑梗死为潜在未标签安全信号，但可能受既存心血管风险和合并抗血栓用药混杂，需谨慎临床解释。队列中另有2例分别发生低血压（与输液相关反应同时出现）和皮疹，信号强度未进入前20，但仍需警惕监测。

3.3 信号频率前10位系统器官分类及其前3位不良事件：研究人员将FAERS中仑卡奈单抗为主要怀疑药物的PT映射至SOC。仑卡奈单抗相关AEs涉及26个SOC。最突出为神经系统疾病（ROR=7.12，95% CI：6.77–7.49；PRR=4.70），报告数最多（n=2441）；其后为一般疾病和给药部位情况（ROR=1.03，95% CI：0.96–1.10；PRR=1.02）以及损伤、中毒和程序并发症（ROR=0.71，95% CI：0.65–0.78；PRR=0.73），后两者未产生阳性安全信号。神经系统疾病SOC中，头痛（ROR=7.18，95% CI：6.51–7.91）432例，ARIA-E（ROR=13501.54，95% CI：11756.66–15505.38），ARIA-H（ROR=16271.51，95% CI：13999.49–18912.25）。精神疾病中，意识模糊状态信号最强（ROR=9.41，95% CI：8.00–11.06），150例；亦报告幻觉、定向障碍，失眠和激越未达阳性信号。感染和侵染排名第7但呈保护信号（ROR=0.49，95% CI：0.42–0.57），提示仑卡奈单抗未显著增加感染风险；胃肠疾病排名第5亦呈保护信号（ROR=0.65，95% CI：0.59–0.73），与处方信息中恶心、腹泻等常见反应不一致，可能与自发报告偏倚有关。一般疾病和给药部位情况中，IRRs报告量很高且信号强（ROR=45.71，95% CI：40.39–51.73），263例。总体提示神经系统疾病最突出，头痛、ARIA相关事件、头晕和意识模糊为主要驱动，IRRs信号强，感染风险未显著增加。

3.4 仑卡奈单抗相关不良反应的发病时间分析：基于FAERS中具有有效发病时间信息的898份报告，约占全部仑卡奈单抗相关报告的30.2%。该TTO子集人口学与整体数据高度一致：女性60.2%对59.0%，65至85岁85.1%对85.7%，主要AEs如ARIA-E、ARIA-H、头痛和IRRs也与整体一致；ARIA相关事件略富集，可能因无症状影像学发现常由医务人员记录精确MRI日期。中位TTO为40天（四分位距14–118天）。大多数AEs发生在开始仑卡奈单抗治疗后最初1至2个月内（n=393，45.65%），第3个月91例（10.57%），第4至6个月113例（13.12%）。单中心队列也呈类似趋势，最高比例AEs发生在治疗开始后前2个月（n=3，23%）；治疗超过1年后AEs比例在FAERS中明显下降（n=118，13.70%），队列亦见类似趋势。Weibull形状参数检验显示，仑卡奈单抗相关AEs的TTO曲线形状参数α<1，且95% CI均<1，属于“早期失败”型，提示早期治疗阶段风险最高，之后逐渐下降，但仍存在部分迟发事件，约13.7%在1年后发生；因TTO数据缺失，该结果应视为探索性。

讨论部分总结：FAERS中仑卡奈单抗相关报告女性更多，与AD女性高发一致；北美为主要报告地区，与该药最初获批地区相符；65至85岁痴呆患者在FAERS和队列中均占最大比例，提示其为用药和不良反应高易感人群。风险信号方面，除意识模糊状态、脑梗死和嗜睡外，前20位PT多已见于官方处方信息；队列13例AEs在定性上被FAERS前20位PT覆盖，显示方向一致性而非数值验证。FAERS中报告119例死亡（4%），提示需警惕致死事件，尤其合并抗凝治疗者。ARIA方面，Clarity AD核心期ARIA-E发生率12.6%、ARIA-H 17.3%，而本队列ARIA-E为0%、ARIA-H为7.7%，低于关键试验，可能与排除APOE ε4纯合子、随访最长17个月、MRI监测强度较低有关；本队列ARIA均轻中度，经暂时停药1至2次并临床影像再评估后稳定，无永久停药。由于排除APOE ε4/ε4纯合子并保留杂合子，队列基线ARIA风险较低，0% ARIA-E不代表该人群无风险，仅提示短期风险较低。脑梗死作为未标签信号，机制上可能与血管Aβ和脑淀粉样血管病（CAA）相关血管完整性破坏、炎症、通透性增加及血栓形成有关，但FAERS不能建立因果，应作为假设生成。精神症状中意识模糊信号最强，幻觉和定向障碍可能与AD自然进展交织，但不能完全排除药物因果。头痛和IRRs常见，IRRs多表现为短暂发热、寒战或血压波动，可能与大分子外源蛋白触发免疫反应有关；预防性氯雷他定和对乙酰氨基酚/扑热息痛可将IRRs从37%降至27%。单中心1例输注后低血压（1.77/100 PYs），FAERS中短暂低血压ROR=1.10（95% CI：0.72–1.67），未达阳性信号，可能与该患者基线血压控制欠佳有关。TTO显示IRRs常在前两次输注的1至14天发生，ARIA可在治疗各阶段发生，头痛和意识模糊常在给药后14天内出现，故早期应严密监测，ARIA需全程神经影像监测。主要发现包括：真实世界队列AEs类型与III期Clarity AD研究定性一致，以ARIA-E、ARIA-H、头痛和IRRs最突出；FAERS提示脑梗死为未标签潜在安全信号；65至85岁为高易感人群，治疗前2个月需特别警惕，ARIA可全程发生。局限性包括单中心、样本量有限、FAERS自发报告偏倚、不能计算真实发病率、TTO仅861份有效报告约占29%、选择偏倚、队列中位暴露185天主要反映中期安全性，长期超过12个月安全性仍待明确。

研究结论翻译：总之，通过整合FAERS信号检测与研究人员真实世界前瞻队列观察，本研究表明仑卡奈单抗总体安全性可管理，研究人员队列中观察到的AEs类型与关键临床试验报告类型大致一致。ARIA和输液相关反应是最常见不良事件。FAERS分析进一步提示，65至85岁患者为高度易感人群，需严格临床监测，尤其在治疗最初两个月；而ARIA需在整个治疗过程中持续监测。关键的是，基于FAERS的分析将脑梗死识别为强、未标签潜在安全信号。虽然这强调需警惕脑血管并发症，但临床医生必须仔细考虑该老年人群中合并抗血栓使用和传统卒中危险因素的混杂作用。然而，鉴于研究人员前瞻队列中位暴露持续时间185天较短，仑卡奈单抗超过12个月的长期安全性仍有待完全阐明。未来，大规模、多中心前瞻性研究对于验证这些新兴安全信号并优化真实世界环境中仑卡奈单抗风险缓解策略至关重要。