海洛因使用障碍缓解期与戒断期患者硫醇/二硫化物稳态及缺血修饰白蛋白水平的比较评估

《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：A comparative evaluation of thiol/disulfide homeostasis and ischemia-modified albumin levels in patients with heroin use disorder in remission and detoxification

　　

： 引言： 慢性海洛因使用会扰乱机体的氧化还原（氧化-抗氧化）平衡，同时影响动态的硫醇-二硫化物稳态（thiol-disulfide homeostasis）和缺血修饰白蛋白（ischemia-modified albumin, IMA）；这两个不同的血液标志物可能反映物质依赖中的氧化和缺血负荷。目前尚不清楚这些标志物是否在海洛因使用障碍（heroin use disorder, HUD）的不同临床阶段发生变化，以及它们是否与主导临床表现的情感及行为症状相关。 方法： 在这项横断面研究中，101名符合DSM-5标准的HUD成人患者被分为缓解组（n = 52）和戒断组（n = 49）。研究人员测量了血清天然硫醇和总硫醇、二硫化物、二硫化物/天然硫醇比值、二硫化物/总硫醇比值、天然硫醇/总硫醇比值以及IMA。参与者还完成了症状量表、渴求量表以及健康生活方式行为和营养态度量表。组间比较采用Student's t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；相关性采用Spearman相关分析，总硫醇和IMA的预测因素采用多元线性回归分析。 结果： 戒断组患者在抑郁、焦虑、愤怒、躯体症状、自杀意念、精神病性症状、睡眠障碍、解离和渴求方面的得分显著更高（均p ≤ 0.001），而健康生活方式和营养态度得分较低（p < 0.001）。相比之下，所有硫醇/二硫化物指标及IMA在两组间均无差异。IMA与抑郁（r = 0.254）和渴求（r = 0.209）呈正相关；而二硫化物/硫醇比值与健康生活方式和营养态度得分呈负相关，天然硫醇/总硫醇比值则呈正相关。总硫醇和IMA的回归模型均未达到统计学显著。 结论： 在HUD中，氧化还原和缺血标志物似乎随症状严重程度而变化，尤其是抑郁、渴求和健康行为，而非治疗阶段本身。IMA尤其可能反映情绪调节和渴求中的氧化及炎症成分。

论文解读文章：

研究背景与问题

海洛因使用障碍（heroin use disorder, HUD）是最致残的物质依赖形式之一，伴随严重的精神共病、社会功能损害和过早死亡。尽管阿片类药物主要通过明确的受体系统发挥强化和戒断效应，但反复海洛因暴露还会重塑细胞生理功能，超出经典神经递质系统的范畴。其中反复出现的主题是促氧化与抗氧化过程之间平衡的破坏，即氧化应激状态。

有氧代谢不可避免地产生活性氧，细胞通过抗氧化防御系统加以对抗。当平衡转向氧化方向时，脂质、蛋白质和核酸会遭受氧化损伤。携带于半胱氨酸残基上的硫醇基团（-SH）在维持氧化还原平衡中发挥核心作用。在氧化条件下，硫醇基团形成可逆的二硫键（-S-S-），两者之间的动态平衡即硫醇-二硫化物稳态，可反映机体的氧化还原状态。由于血浆中大部分硫醇位于人血清白蛋白上，该蛋白既是循环抗氧化能力最大的储备库，也是评估全身氧化还原状态的便捷标志物。

同一白蛋白分子还提供第二个互补标志物。其N末端可结合过渡金属，但在缺氧和酸性条件下，该区域发生结构修饰并丧失结合亲和力，产生缺血修饰白蛋白（ischemia-modified albumin, IMA）。IMA最初在心脏缺血背景下被发现，近期已被认为是氧化应激、缺血和炎症的综合指标，在多种精神疾病中均有升高报道。

在成瘾领域，海洛因、甲基苯丙胺和混合物质使用中均报道了硫醇-二硫化物稳态改变和氧化酶活性异常。慢性阿片类药物使用还伴随全身免疫反应和炎症标志物改变。然而，这些氧化还原变化的方向在不同研究中并不一致，提示标志物可能更多地取决于患者的临床状态和治疗阶段，而非物质本身。这在临床上具有重要意义，因为HUD并非静态疾病：患者在急性戒断期（伴有强烈情感和渴求症状）与较长缓解期（常在维持性药物治疗下）之间转换。已有病例对照研究报道了HUD患者与健康对照之间二硫化物相关比值和IMA的差异，但这些标志物是否也能区分疾病的不同阶段，或是否与患者内部变化的情感及行为症状相关，尚待研究。

情绪失调、抑郁情绪、焦虑和渴求是阿片类依赖常见且频繁波动的特征，多数与氧化和炎症信号相关。如果外周氧化还原和缺血标志物反映这种症状负担，它们可能作为疾病严重程度的维度指标，而不仅仅是分类标志物。基于此，本研究有三个目的：（i）比较缓解期与戒断期患者的硫醇-二硫化物参数和IMA；（ii）描述两组的 psychiatric、物质相关行为及健康行为特征；（iii）检验氧化还原/缺血标志物与症状严重程度、物质相关问题及健康行为的关联，以及临床变量对总硫醇和IMA的预测作用。研究在整体生物心理社会框架内检验HUD患者的全身氧化应激和缺血状态，旨在阐明外周生物标志物主要反映分类性治疗状态，还是追踪心理困扰和生活方式因素的维度性严重程度。

研究方法与关键技术

本研究为单中心横断面双组设计。研究对象为101名符合DSM-5海洛因使用障碍诊断的成人患者，其中缓解组52人，戒断组49人。缓解组定义为门诊随访中稳定持续戒断至少3个月，戒断组为急性戒断管理阶段。排除标准包括其他精神科诊断、其他物质使用（尼古丁除外）、不稳定内科或神经系统疾病。研究经安卡拉大学伦理委员会批准。

关键技术方法包括：采用Erel和Neselioglu开发的自动化分光光度法测定硫醇-二硫化物参数，通过硼氢化钠还原动态二硫键、甲醛淬灭、DTNB反应后测定天然硫醇和总硫醇浓度，计算二硫化物含量及三个衍生比值；采用白蛋白-钴结合试验（albumin-cobalt binding, ACB test）定量IMA，通过钴离子与白蛋白N末端结合能力的改变测定吸光度。心理评估工具包括DSM-5-TR自评Level 1跨领域症状量表、物质渴求量表（改编自宾夕法尼亚酒精渴求量表）、健康营养态度量表和健康生活方式行为量表。统计方法包括Student's t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验、Spearman相关分析和分层多元线性回归。

研究结果

样本特征： 样本以男性为主（94.1%），平均年龄33.0±6.3岁，平均BMI 23.8±4.2 kg/m²。两组在社会人口学变量上无显著差异。戒断组海洛因使用持续时间更长（中位数10.00 vs 8.00年，p=0.010）、持续使用时间更长（8.00 vs 5.00年，p=0.022）、首次治疗年龄更小（23.18±6.02 vs 26.17±6.74年，p=0.021）。缓解组药物使用率显著更高（98.1% vs 32.7%，p<0.001），以丁丙诺啡/纳洛酮为主。戒断组近期非海洛因物质使用更常见（42.9% vs 9.6%，p<0.001）。

临床参数： 戒断组在抑郁、焦虑、愤怒、躯体症状、自杀意念、精神病性症状、睡眠问题、解离和物质渴求方面得分显著更高（均p≤0.001），而缓解组在健康生活方式行为（77.28±18.03 vs 59.71±17.05）和健康营养态度（68.87±10.67 vs 58.22±13.55）方面显著更高（均p<0.001）。

硫醇/二硫化物和缺血标志物： 与心理测量指标形成鲜明对比，两组间所有氧化还原和缺血生物标志物均无显著差异。天然硫醇、总硫醇、二硫化物、三个衍生比值和IMA在两组间均相当（均p>0.05）。效应量较小（Cohen's d 0.03–0.32）。药物校正分析后结果模式不变，治疗阶段与任何生物标志物均无显著关联。在排除近期非海洛因物质使用的26名患者后的敏感性分析中，组间差异仍不显著。IMA比较的观察效应量（d=0.32）对应统计功效仅为0.37，提示该非显著结果应视为不确定而非无差异的证据。

生物标志物与精神症状和健康行为相关而非物质使用史相关。IMA与抑郁（r=0.254）和渴求（r=0.209）呈正相关；二硫化物/天然硫醇和二硫化物/总硫醇比值与健康生活方式（r=?0.237）和营养态度（r=?0.203）呈负相关，而天然硫醇/总硫醇比值呈相反方向的相关，表明健康行为较好的患者氧化还原平衡向还原（抗氧化）侧偏移。所有相关在Bonferroni校正后均不显著，报告为探索性发现。

回归分析： 总硫醇的分层多元回归中，基线模型不显著（R²=0.035，p=0.847），加入抑郁、渴求和健康生活方式行为后解释方差增加1.9%，但不显著（ΔR²=0.019，p=0.611），最终模型仍不显著。IMA的回归分析同样，基线模型不显著（R²=0.028，p=0.907），加入心理变量后解释方差增加5.5%，但不显著（ΔR²=0.055，p=0.151），最终模型不显著。

讨论与结论

本研究的核心发现是两类指标之间的明显分离：行为和情感变量清晰区分了两个临床阶段，而氧化还原和缺血标志物则不能。相反，这些标志物与整个样本的症状严重程度和健康行为相关。因此，在HUD中，外周氧化还原标志物似乎是临床状态的连续相关指标，而非治疗阶段的分类指标。

戒断组在多个精神科筛查领域表现出更高的自报症状得分，这与戒断阶段急性心理困扰的特征一致，符合阿片依赖中情绪失调的已知作用。缓解组在健康保护行为方面得分更高，两个组的心理测量特征展示了同一疾病内两种临床不同的状态。

硫醇-二硫化物参数和IMA在治疗阶段间无差异，但在症状和健康行为方面存在关联。IMA与抑郁和渴求正相关，提示其可能反映情绪调节和渴求中的氧化及炎症成分。二硫化物比值与健康行为负相关，表明氧化还原平衡向抗氧化侧偏移与更健康的生活方式相关。

研究结论为：在HUD中，氧化还原和缺血标志物似乎随症状严重程度而变化，尤其是抑郁、渴求和健康行为，而非治疗阶段本身。IMA尤其可能反映情绪调节和渴求中的氧化及炎症成分。这些发现提示外周氧化还原标志物可作为HUD患者疾病严重程度的维度性指标，为理解物质使用障碍中的氧化应激与精神症状的关联提供了新视角。