全基因组范围单碱基分辨率下结直肠癌 DNA 甲基化遗传调控机制及风险位点共定位研究

《Genome Medicine》：Genome-wide meQTL mapping reveals genetic control of DNA methylation in colon cancer

摘要

背景

甲基化数量性状位点（meQTLs）对于理解DNA甲基化在结直肠癌（CRC）遗传易感性中的作用至关重要。然而，针对东亚人群以及单碱基对分辨率下的meQTLs的研究相对较少。本研究旨在阐述全局DNA甲基化的遗传调控机制，并探索meQTLs对CRC风险的影响机制。

方法

为了解决这一问题，我们招募了2007至2018年间确诊的250名结肠癌患者，并分离出他们的结肠肿瘤样本及其相邻的正常组织。我们采用了全基因组测序、全基因组亚硫酸盐测序和RNA测序技术进行多组学分析。分析内容包括甲基组与转录组之间的关联（eQTMs）以及局部基因调控（meQTLs和eQTLs）。为了研究meQTLs对结肠癌的遗传影响，我们系统地进行了功能注释、共定位分析和介导作用分析。

结果

我们在整个基因组中发现了48,429,542个顺式作用的SNP-CpG关联，这些关联位于553,834个meCpGs上（p??12）。其中63%的CpGs与多个主要meQTLs相关，表明甲基化受到多效性遗传调控。16.8%的主要meQTLs位于肿瘤组织与正常组织之间的差异甲基化区域（DMRs）内，表明meQTLs可能影响这些区域的甲基化异常。共定位分析显示有14,104对CpG-Gene对可能存在共同的致病变异，其中meQTLs介导了51%的SNP对基因表达的影响。通路分析揭示了翻译、RNA聚合酶和DNA修复信号通路的表观遗传调控。此外，我们的研究结果涵盖了之前已确定的86.6%的CRC全基因组关联研究（GWAS）风险位点，其中40%的风险位点与meQTLs存在显著共定位。

结论

本研究提供了一个综合性的资源库，包含了关于结肠癌的遗传学、表观基因组学和转录组学数据集，揭示了整个基因组范围内单碱基分辨率下的甲基化与基因表达的共调控现象，从而加深了对结肠癌背后表观遗传和基因调控机制的功能理解。