《Molecular Neurodegeneration》：In vivo detection of pathologic α- synuclein and TDP-43 in the skin and olfactory mucosa of a patient with Parkinson’s disease-like phenotype carrying the p.Thr272Serfs*10 GRN mutation
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研究人员描述一例携带GRN p.Thr272Serfs*10突变的患者，其起病表现为帕金森综合征（parkinsonism），后续出现额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）前驱期表现；嗅觉黏膜（olfactory mucosa,
研究人员描述一例携带GRN p.Thr272Serfs*10突变的患者，其起病表现为帕金森综合征（parkinsonism），后续出现额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）前驱期表现；嗅觉黏膜（olfactory mucosa, OM）与皮肤分析中的种子扩增 assay（seed amplification assay, SAA）提示混合TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43, TDP-43）与α-突触核蛋白（α-synuclein, αSyn）共病理。该研究强调联合上述技术可为探究潜在神经病理过程提供综合方法。
研究背景方面，神经退行性疾病中由错误折叠蛋白蓄积导致的共病理（co-pathology）是重要研究方向。GRN突变相关FTD的病理标志为TDP-43蛋白病（TDP-43 proteinopathy），约占家族性FTD的35%。已有研究显示，SAA可在遗传性FTD患者OM中高灵敏度检测错误折叠TDP-43（TDP-43_SAA），也可在突触核蛋白病（synucleinopathy）如帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者OM中检测错误折叠αSyn（αSyn_SAA）。然而，GRN突变携带者出现PD样表型并伴有αSyn与TDP-43共病理的体内证据仍有限，皮肤组织中p-TDP-43免疫反应性检测此前亦未见报道，因此有必要通过OM与皮肤等外周组织技术联合，探索GRN相关帕金森综合征中的共病理特征。该研究发表于《Molecular Neurodegeneration》。
主要技术方法方面，研究人员纳入一例59岁起病右側迟缓-强直综合征、后经基因测序证实携带GRN p.Thr272Serfs*10突变且母亲患FTD的男性患者。研究采用OM采样与皮肤活检（颈部、大腿、远端腿三个部位），以SAA分别检测OM中αSyn与TDP-43种子活性；皮肤样本经双标免疫荧光，使用抗磷酸化αSyn（p-syn）、抗磷酸化TDP-43（p-TDP-43，如p-S409/410 TDP-43）、抗PGP 9.5（泛神经元/神经纤维标记）、抗CD68（巨噬细胞/树突细胞标记）、抗vimentin（成纤维细胞标记）等抗体组合，借助共聚焦显微镜定位外周组织中病理蛋白分布。
研究结果如下。
OM与SAA检测：研究人员在OM中同时检测到TDP-43与αSyn病理种子，提示该患者存在两种蛋白聚集体的并发存在。
皮肤p-syn沉积：在颈部、大腿和远端腿皮肤中均见类似表现。p-syn沉积位于汗腺分泌盘周围神经纤维、小动脉周围及立毛肌（arrector pilorum muscle）相关结构，少数小聚集体位于神经末梢内；真皮及汗管旁可见p-syn阳性细胞。双标显示部分p-syn与CD68共定位，表皮层可见树突状细胞增多，支持炎症性表皮状态。
皮肤p-TDP-43沉积：研究人员首次在该GRN突变患者皮肤中检出p-TDP-43免疫反应性。p-TDP-43阳性真皮细胞靠近PGP9.5阳性神经纤维及神经束；vimentin阳性成纤维细胞胞质内见点状p-TDP-43染色；表皮树突状细胞与CD68阳性巨噬细胞亦见p-TDP-43信号。该现象不一定代表细胞内源性聚合，可能反映摄取、吞噬或炎症反应。
讨论部分总结：研究人员指出，既往仅有个案在TBK1突变FTD-TDP脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中检出突触核蛋白病SAA信号；本研究进一步显示，OM-SAA可识别FTD前驱期甚至症状前携带者的TDP-43病理。皮肤发现与SAA一致，并首次证明GRN突变患者皮肤存在p-TDP-43免疫反应性，且p-syn可分布于神经、成纤维细胞及CD68阳性细胞。GRN功能异常可能通过影响炎症调控，使细胞应激状态利于TDP-43与αSyn错误折叠，并累及皮肤等外周组织。但此为单病例报告，结论须谨慎。
研究结论部分翻译：研究人员报告一例携带GRN p.Thr272Serfs*10突变、表现为PD样表型并进展至FTD前驱期的患者，OM-SAA与皮肤分析共同提示TDP-43与αSyn共病理；皮肤中p-syn见于神经、巨噬/树突细胞相关结构，p-TDP-43见于成纤维细胞、巨噬细胞及树突细胞。这是首次在GRN突变患者皮肤中检出p-TDP-43免疫反应性。结果表明，GRN相关炎症过程与外周组织蛋白错误折叠间可能存在生物学联系，但需进一步研究。联合SAA与皮肤分析可作为早期阶段探究神经病理过程的整合方法，增强临床认识并为未来治疗策略提供潜在价值。
