遗传与环境因素联合诱导自闭症谱系障碍表型：Setd5基因杂合敲除与炭黑纳米颗粒暴露的性别特异性效应

《Particle and Fibre Toxicology》：Gene–environment interaction in neurodevelopment: Setd5 haploinsufficiency and prenatal carbon nanoparticle exposure synergistically induce autism spectrum disorder-like phenotypes in male mice

　　

摘要

背景

围产期暴露于细颗粒物会增加自闭症谱系障碍（ASD）的风险。因此，为了预防与暴露相关的神经发育障碍，阐明此类颗粒物如何影响 ASD 易感性至关重要。然而，在具有环境相关性的颗粒物暴露条件下，在动物模型中复制类似 ASD 的行为仍然具有挑战性，阻碍了阐明潜在机制的进展。这可能是由于对遗传因素的考虑不足，因为与遗传均一的实验动物不同，人类群体中携带有风险变异，使 ASD 的发病机制变得复杂。本研究专注于与 ASD 相关的基因 Setd5，评估产前暴露于炭黑纳米颗粒（CBNPs；空气传播颗粒物的模型）如何影响 Setd5 杂合敲除（Setd5^+/?）小鼠的大脑发育。具体而言，我们调查了核心社会行为和表达副蛋白的中间神经元（PV⁺-IN），据报道，ASD 患者大脑中的这两种成分显著减少，并且与颗粒物暴露和 Setd5 缺乏均有关联。

结果

为了调查遗传风险和颗粒物暴露对类似 ASD 表型的共同影响，怀孕的 C57BL/6N 小鼠在第 5 天和第 9 个孕天接受鼻腔内 CBNP（95?μg/kg）或等量超纯水。后代经过基因分型（野生型或 Setd5^+/?），分为野生型对照、野生型-CBNP、Setd5^+/?-对照和 Setd5^+/?-CBNP 组，并按性别分别进行分析。只有同时具有 Setd5^+/?和 CBNP 暴露的雄性后代显示出较高比例表现出明显类似 ASD 行为的个体（即减少的社会新奇探索和过度固着于熟悉的小鼠），并伴有选择性 PV⁺-IN 减少。单独 Setd5^+/?或单独 CBNP 暴露产生的行为变化极小，这表明如果与遗传因素结合，亚阈值暴露可能会引发类似 ASD 的症状。这些行为和组织学异常特异性地出现在雄性中，而在雌性中未观察到显著影响。

结论

这是第一项在颗粒物暴露和遗传风险的联合条件下评估 ASD 风险的研究。我们发现，将 Setd5^+/?与 CBNP 暴露相结合可强烈诱导雄性小鼠出现类似 ASD 的症状，且具有性别依赖性效应。此外，前额叶皮层中 PV⁺-IN 密度降低与社会新奇探索改变有关。我们的发现强调了在评估颗粒物如何影响神经发育时考虑遗传多态性的重要性，并提出了针对颗粒物诱导的神经发育障碍的潜在预防策略。

临床试验编号

不适用。

图形摘要