NANOG的CD2结构域作为同源重组修复抑制剂的纳米递送策略逆转宫颈癌细胞顺铂耐药性

《Journal of Nanobiotechnology》：Nanodelivery of the NANOG-CD2 peptide impairs RAD51-mediated DNA repair and sensitizes cervical cancer cells to cisplatin

摘要

顺铂获得性耐药仍是癌症治疗中的一大挑战，且常与RAD51介导的同源重组（HR）修复增强相关。本研究鉴定出多能性因子NANOG的CD2结构域是一种此前未被认识的HR修复抑制剂。在机制上，CD2肽段与RAD51相互作用，从而破坏核丝组装并限制DNA双链断裂的修复。为了促进该大分子载体的胞内递送，我们构建了经穿膜肽（CPP）功能化的ZIF-8纳米平台。该纳米系统促进了CD2的细胞摄取、内体逃逸及随后的核定位。重要的是，截短的CD2片段保留了抑制HR的活性，同时缺乏全长NANOG中与干性相关及致癌功能相关的转录结构域。在功能层面，CD2的胞内递送抑制了HR修复活性，并增强了亲本型和顺铂耐药型宫颈癌细胞对顺铂的敏感性。在顺铂处理下，该纳米平台增加了DNA损伤和凋亡反应，从而在体外表现出更强的细胞毒性效应。综上所述，这些发现表明，将内源性蛋白质-蛋白质相互作用调控与纳米递送策略相结合，是靶向HR修复并提高宫颈癌细胞顺铂响应性的一种可行方法。

图形摘要

顺铂获得性耐药仍是癌症治疗中的一大挑战，且常与RAD51介导的同源重组（HR）修复增强相关。本研究鉴定出多能性因子NANOG的CD2结构域是一种此前未被认识的HR修复抑制剂。在机制上，CD2肽段与RAD51相互作用，从而破坏核丝组装并限制DNA双链断裂的修复。为了促进该大分子载体的胞内递送，我们构建了经穿膜肽（CPP）功能化的ZIF-8纳米平台。该纳米系统促进了CD2的细胞摄取、内体逃逸及随后的核定位。重要的是，截短的CD2片段保留了抑制HR的活性，同时缺乏全长NANOG中与干性相关及致癌功能相关的转录结构域。在功能层面，CD2的胞内递送抑制了HR修复活性，并增强了亲本型和顺铂耐药型宫颈癌细胞对顺铂的敏感性。在顺铂处理下，该纳米平台增加了DNA损伤和凋亡反应，从而在体外表现出更强的细胞毒性效应。综上所述，这些发现表明，将内源性蛋白质-蛋白质相互作用调控与纳米递送策略相结合，是靶向HR修复并提高宫颈癌细胞顺铂响应性的一种可行方法。

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