《Applied Health Economics and Health Policy》：An Early Value Assessment of Biomarker-Guided Precision Medicine for Treatment-Resistant Hypertension: A Headroom and Threshold Analysis
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背景：治疗抵抗性高血压（TRH）定义为尽管使用三种或以上抗高血压药物仍血压未控制，或需要四种或以上药物才能控制，影响10.3%的高血压患者，并增加心血管风险。生物标志物引导的精准治疗有潜力解决TRH中未满足的需求。本健康经济建模研究评估了TRH人群总体的hea
背景：治疗抵抗性高血压（TRH）定义为尽管使用三种或以上抗高血压药物仍血压未控制，或需要四种或以上药物才能控制，影响10.3%的高血压患者，并增加心血管风险。生物标志物引导的精准治疗有潜力解决TRH中未满足的需求。本健康经济建模研究评估了TRH人群总体的headroom（即一种假设性生物标志物引导治疗策略在零治疗成本和100%有效性下的最大潜在价值），随后评估了NADPH氧化酶5（NOX5）水平升高（NOX5阳性）的特定亚组。方法：开发了决策树和状态转移模型，以估计TRH患者及NOX5阳性亚组（假设占人群25%）的headroom。模型采用荷兰医疗保健视角，终身时间范围，估计成本和质量调整生命年（QALYs），净货币效益阈值为每QALY �20,000。通过敏感性、情景和阈值分析探索不确定性。结果：TRH患者的改善空间包括额外2.94生命年、3.45 QALYs，以及每例患者�23,292成本节约。成功诊断和治疗NOX5阳性患者可带来0.53生命年和0.63 QALYs增益，每例患者成本节约�4835。即使每例患者年成本为�5045，或每1000例患者中仅2例为NOX5阳性并成功治疗，生物标志物引导治疗仍具成本效果。结论：TRH患者通过生物标志物引导治疗策略在预期寿命、生活质量和心血管结局方面有改善空间。这些发现支持进一步研究和开发靶向治疗以解决这一未满足的医疗需求。
难治性高血压（TRH）被日益视为重大健康问题，其定义为在使用最大耐受剂量的三种或以上不同类别抗高血压药物后血压仍≥140/90 mmHg，这些药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）和利尿剂。TRH在高血压患者中患病率约10.3%，并与心肌梗死（MI）、卒中、心力衰竭、慢性肾脏病（CKD）和死亡风险升高相关。降低TRH患者血压可降低心血管事件风险，但当前标准治疗（SoC）即三种或以上抗高血压药物既不能治愈，也并非在该患者群体中有效，因此TRH仍是关键未满足医疗需求，患者可能从基于机制的治疗联合强效诊断策略中获益。精准医学进展，包括生物标志物引导策略，可能为TRH提供更具靶向性和侵入性更小的治疗机会，相较肾去神经和压力反射激活治疗等干预更具前景。基于机制的疾病重新定义关注信号通路和蛋白质-蛋白质相互作用网络，靶向导致疾病的潜在生物学过程，而非仅治疗症状；这也促进药物再利用，即为已有药物识别新适应证。在TRH中，生物标志物筛查策略已显示可增强对药物药代动力学和药物-药物相互作用的理解，从而实现更个性化治疗并可能降低心血管疾病（CVD）风险。一个潜在靶点是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶5（NOX5），这是一种钙调节酶，在血管细胞中产生活性氧（ROS），并在血压调节中起重要作用。NOX5表达升高与高血压严重程度增加相关。过多NOX5衍生ROS降低一氧化氮可用性并削弱抗氧化防御，导致氧化应激、内皮功能障碍和血管舒张受损，促进收缩期高血压。尽管生物标志物引导药物再利用具有潜力，但仍面临患者人群小、需要验证生物标志物和伴随诊断、报销法规碎片化等挑战。健康技术评估（HTA）可帮助应对这些挑战，健康经济建模是HTA关键工具，可比较新健康创新与当前标准治疗或替代干预的成本、临床结局和成本效果。Headroom分析是一种早期健康经济建模方法，在理想化假设下估计新干预相对于当前临床实践的最大改善空间，即100%有效性和零治疗成本。该分析可提供关于是否存在足够改善空间进行创新、为定价政策提供信息、支持投资回报计算和研究优先级设定的见解。健康经济建模研究，包括headroom分析，对 informing 创新开发和证据生成具有价值，但在TRH中仍有限。此类分析可生成TRH患者最大潜在改善（未满足需求）的证据，或治疗特定亚组如NOX5阳性患者成本效果上限的证据。本研究使用健康经济建模探索生物标志物引导治疗策略的headroom，首先评估在人群水平治愈TRH的潜在价值，其次评估治疗NOX5阳性患者作为精准治疗策略示例的headroom，最后检查该患者亚组中可能进一步改善的情景。研究人员开发了决策树和状态转移模型，以评估TRH患者中生物标志物引导治疗策略相较单独SoC的headroom。模型采用荷兰医疗保健视角，使用欧元（�）成本和终身时间范围，健康收益以质量调整生命年（QALYs）衡量，支付意愿（WTP）阈值为�20,000/QALY，成本和健康收益分别按4.0%和1.5%贴现。成本效果通过增量成本效果比（ICER）和增量净货币效益（iNMB）评估。决策树模拟基于生物标志物检测结果的患者照护路径，包括真阳性、假阳性、真阴性和假阴性计数；在headroom分析理想化假设下，生物标志物检测假设具有100%敏感性和特异性。状态转移模型使用一年周期长度，包括四个健康状态：TRH无CVD、心肌梗死后、卒中后和死亡。所有患者从TRH无CVD状态进入模型，随后可保持原状态或转入心肌梗死后、卒中后或死亡；发生急性MI和卒中时应用一次性成本和效用递减。模型输入参数来自PubMed快速定向文献综述（1995年至2024年8月），并补充临床专家输入和手动检索。患者特征来自Henry et al（2015）基于Symplicity HTN-2试验的成本效果模型：平均年龄58岁，低密度脂蛋白胆固醇（LDL）3.54 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）1.40 mmol/L，甘油三酯1.64 mmol/L，平均基线收缩压（SBP）178 mmHg，43%女性，16%当前吸烟者，34%糖尿病，所有患者接受三种或以上抗高血压药物。基线CVD风险依据2024年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲高血压学会（ESH）指南，使用SCORE预测模型，即SCORE2和SCORE2-OP估计10年致死性和非致死性CVD事件风险；风险预测公式包括相关危险因素线性预测因子和低风险人群重新校准尺度。年CVD风险使用Symplicity HTN-2试验基线患者特征按性别计算，再根据人群性别分布加权，并按吸烟和糖尿病患病率加权。为考虑TRH相关CVD风险升高，研究人员借鉴Treating to New Targets（TNT）试验队列研究，该研究显示明显TRH患者（使用三种抗高血压药物后SBP>140 mmHg）任何CVD事件风险比无TRH者高56%，因此年SCORE2 CVD风险在比较组和干预组均按1.56 TRH相对风险调整。由于SCORE2方程未将CVD风险分解为MI、卒中、心血管死亡，研究人员使用Van Trier et al（2024）在EPIC-Norfolk队列中评估SCORE2和SCORE2-OP预测性能的数据，并调整报告计数，使MI、卒中和心血管死亡总和等于总体SCORE2风险。临床有效性基于SBP降低；Ettehad et al对升高SBP研究的荟萃分析报告，SBP每降低10 mmHg，CVD相对风险为0.80。为探索完全治愈TRH的潜力，研究人员假设CVD风险降低100%，SBP降至正常水平。接受SoC患者假设维持SBP 178 mmHg，其向不同健康状态的转移概率通过每周期基线CVD风险乘以Van Trier et al报告的风险中发生MI、卒中或CVD相关死亡的概率计算。干预组中生物标志物阳性并接受再利用治疗的患者假设SBP降低58 mmHg，维持SBP 120 mmHg，其转移概率类似计算但调整以反映治疗有效性及其对CVD风险影响。年龄特异性背景死亡率使用2023年荷兰生命表估计；MI或卒中后死亡风险增加来自既往TRH成本效果模型，心肌梗死后和卒中后全因死亡风险比分别为3.20和2.30。急性MI或卒中死亡未单独建模，因SCORE2已包含CVD死亡。健康效用通过定向文献检索获得：TRH无CVD基线效用为0.89，基于近期荷兰生活质量研究；接受再利用治疗的TRH无CVD患者假设获得效用增益，由于缺乏直接证据，该增益假设对应Zhang et al（2017）报告的控制高血压患者效用水平0.92。急性MI、急性卒中、心肌梗死后和卒中后健康效用来自Borisenko（2014）；卒中后使用缺血性和出血性卒中效用均值；从TRH无CVD向新发MI或卒中转移的周期内应用加权效用，即25%急性事件效用和75%事件后效用，假设急性期持续三个月。成本使用最新荷兰数据估计；SoC成本包括贝那普利（CIBACAN片）、通用钙通道阻滞剂（控释片）和TRI-thiazide STADA片。比较组所有患者承担SoC成本；干预组生物标志物阳性患者假设再利用治疗成本为零，阴性患者继续承担SoC成本；headroom分析中生物标志物检测成本也设为零，以估计新治疗保持成本效果的最大可接受价格。荷兰药房配药费为常规6.50欧元、首次13.50欧元；与Henry et al（2014）一致，假设患者每90天取药一次，但因患者已接受SoC，首次配药费未计入SoC成本。急性MI、急性卒中、心肌梗死后和卒中后健康状态成本，因无近期荷兰数据，来自Henry et al（2015），并采用荷兰统计局StatLine数据库消费者价格指数调整至2025年价格水平；未包括生产力损失或非正式照护等更广泛社会成本，符合既往TRH成本效果模型和本研究的医疗保健视角。模型潜在价值通过两种分析设置评估：首先进行理想化headroom分析，估计治愈TRH的最大可实现健康和经济收益，假设全部患者均可通过生物标志物正确识别并接受精准治疗；其次进行更临床现实的分析，探索针对NOX5水平升高TRH患者亚组的假设性生物标志物引导治疗策略的headroom；随后进行情景和不确定性分析，探索在治疗成本、生物标志物患病率和心血管风险更合理假设下的成本效果。治愈TRH的headroom分析假设所有TRH患者生物标志物检测阳性并因此被治疗和治愈，再利用治疗策略假设为治愈性，干预组患者CVD风险等同于无TRH或高血压的一般人群；其他模型假设和输入参数保持不变。使用5000次模拟的概率分析（PA）考虑参数不确定性。NOX5阳性TRH患者生物标志物引导治疗的headroom分析中，研究人员探索针对NOX5水平升高TRH患者的生物标志物引导再利用治疗的headroom，旨在改善预后并降低CVD风险；根据临床专家输入，假设25%患者NOX5阳性；该分析纳入前述所有模型参数和假设；使用5000次模拟的PA考虑参数不确定性。情景分析1在干预组NOX5阳性人群中纳入治疗成本，基于临床专家提供的再利用治疗成本粗略估计，并纳入一次性生物标志物检测成本，该成本基于既往荷兰慢性Q热成本效果模型中单次ELISA检测价格，包括检测试剂和采血/处理成本，经荷兰消费者价格指数调整至2025年价格后每例患者检测成本为�23.40。情景分析2除治疗和检测成本外，还纳入NOX5水平升高患者CVD相对风险；NOX5水平升高与CVD风险增加相关，但尚无确切相对风险报告，因此在干预组对检测阳性人群假设相对风险为1.3，并应用于TRH调整后的SCORE2风险；无NOX5升高患者分配相应较低风险，使人群加权平均与总TRH调整SCORE2风险匹配；该假设的不确定性在敏感性分析中探索。为评估参数不确定性，研究人员进行单因素和双因素敏感性分析。单因素敏感性分析（OWSA）在基础病例（headroom 2）中进行，以独立评估参数不确定性，不涉及治疗成本；单个参数变化而其他变量保持基础病例值；变化参数包括生物标志物敏感性和特异性、SCORE2和SCORE2-OP风险评分中CVD事件比例、相对风险、再利用药物治疗有效性、健康效用和治疗成本。双因素敏感性分析在基础病例中评估配对模型参数变化对再利用治疗iNMB的影响，使用合理值范围；检查参数对包括干预组治疗成本与干预降低SBP有效性、TRH中CVD相对风险与干预有效性、NOX5阳性患者CVD相对风险与NOX5阳性患者比例。阈值分析确定关键输入参数值超过何值后干预不再具成本效果；对治疗成本和NOX5阳性患者比例进行阈值分析。模型验证和核实使用CHEERS、TECH-VER清单和AdViSHE进行，以确保模型正确实施、透明报告并适当反映决策背景。研究结果显示，在治愈TRH的headroom分析中，使用生物标志物引导再利用治疗策略的平均增益为每例患者2.94生命年和3.45 QALYs，终身成本节约�23,292，其中每例患者终身�11,904来自预防CVD；这导致每例患者iNMB为�92,312。在NOX5阳性TRH患者生物标志物引导治疗的headroom、情景和不确定性分析中，使用再利用治疗使NOX5水平升高TRH患者的headroom平均增益为每例患者0.53生命年和0.629 QALYs，成本节约�4835，iNMB为�17,416。NOX5引导再利用治疗的主要健康收益来源是心血管事件数量减少，这些事件与低健康效用和高医疗成本相关。在假设25%患者NOX5阳性并接受治疗的队列中，预防了40例MI事件和27例卒中。�4835总成本节约中，每例患者�245和�1678分别与避免MI和避免卒中相关；其余节约来自headroom分析中再利用干预假设零治疗成本。在情景分析1中纳入检测和治疗成本后，增益为0.49生命年和0.61 QALYs，终身每例患者额外成本�5975；该情景中ICER为每获得QALY �9875，低于荷兰�20,000/QALY的WTP阈值，iNMB为�6127。在情景分析2中考虑NOX5水平升高CVD风险增加后，headroom产生0.55生命年和0.67 QALYs增益，终身每例患者成本节约�5667，ICER为�8498，iNMB为�7671。单因素敏感性分析显示，iNMB最敏感于无CVD的TRH患者健康效用，因为接受有效治疗时患者大部分终身处于该健康状态，效用值变化对总QALYs和iNMB影响大；效用值降低相较升高影响更大，因为基础病例效用0.89已接近最大值1.0，改善空间有限，而下降空间更大。第二有影响参数为生物标志物检测敏感性，因其影响被正确识别并治疗的生物标志物阳性患者数量，从而影响iNMB。其他敏感参数包括TRH中心血管风险比、生物标志物检测特异性、新治疗SBP降低、CVD相关效用值、CVD后死亡相对风险，以及SBP每降低10 mmHg时发生CVD相对风险。双因素敏感性分析显示iNMB随治疗成本与SBP降低效果、TRH中CVD相对风险与干预效果、NOX5阳性患者CVD相对风险与NOX5阳性比例等参数对变化。阈值分析基于情景分析1表明，生物标志物引导治疗保持成本效果且ICER低于WTP阈值的最大年治疗价格为每例患者�5045；即使1000例患者中仅2例NOX5阳性并成功治疗，该治疗仍具成本效果。讨论部分指出，TRH仍是重大临床挑战，有效治疗选择存在显著未满足需求；对新兴精准治疗潜在价值的早期评估可支持进一步研发决策。研究人员开发健康经济模型进行headroom分析，估计假想治愈性生物标志物引导治疗在TRH人群及NOX5水平升高亚组中的最大潜在价值。headroom、情景和敏感性分析结果表明，TRH代表显著未满足需求，可能受益于精准治疗；也表明生物标志物引导治疗策略在NOX5阳性亚组中具成本效果潜力，最大可接受治疗成本为每例患者每年�5045。这些结果可为临床医生、创新者和投资者进一步研发精准治疗（即基于机制的药物再利用）提供信息，包括探索基于机制的药物再利用方法以识别TRH管理的新型精准治疗。TRH仍是全球健康负担和致死性与非致死性心血管事件的主要原因；即使最大联合治疗，患者仍表现SBP升高，增加CVD风险并提高医疗支出。既往干预包括肾去神经、Barostim疗法和解决不依从性的策略已被探索；但据研究人员所知，迄今尚无生物标志物引导治疗专门靶向TRH中导致血压失调的潜在病理生理机制。headroom分析中假设代表理想化情景，包括完全解决TRH和100%生物标志物检测准确性，以估计最大潜在改善而非预测真实世界结果；因此估计的headroom应解释为未来生物标志物引导精准治疗潜在价值的理论上限。尽管如此，该模型结果显示TRH造成重大疾病负担；模型进一步表明，若25%人群NOX5水平升高且治疗假设100%有效，则结局仍有相当大改善空间。这些发现支持进一步研究NOX5阳性人群及更广泛TRH；也支持深入详细理解该患者人群，并结合开发生物标志物引导策略以识别最可能受益者，从而实现更有效、精准引导的药物再利用开发和伴随诊断。该研究有若干关键优势：据研究人员所知，这是首个评估TRH靶向个体化治疗策略的健康经济模型；该研究符合近期早期HTA定义，通过探索性健康经济建模在生物标志物引导精准治疗完全开发或临床证据可用前评估其潜在价值；该方法可通过优先考虑高价值技术并支持其优化开发来减少研究浪费。心血管风险使用SCORE2和SCORE-OP方程动态估计，考虑目标人群年龄、性别、吸烟状态和糖尿病患病率；重要的是，原本基于一般人群的SCORE2风险估计被调整以反映尽管接受抗高血压治疗仍SBP未控制所伴随的TRH相关风险升高。模型还纳入TRH特异性CVD风险估计，而非仅使用未考虑TRH相关心血管风险升高的一般人群风险方程。尽管该估计来自TNT试验中入组患者的美国研究，可能不完全适用于目标人群，但在缺乏更具代表性数据时代表最佳可用证据；这强调需要TRH特异性相对风险估计。部分模型参数和假设需进一步研究和谨慎解释。Markov模型的关键假设是患者仅能经历一次CVD事件，限于MI和卒中；患者转入CVD后状态后不允许后续或复发性事件。此外，时间依赖性急性事件未单独建模，而是以患者转入CVD后状态时发生的一次性成本和效用递减表示。这种简化可能低估疾病进展复杂性和总体心血管负担，进而可能高估或低估实际治疗有效性；但鉴于该早期探索性模型旨在估计TRH患者精准治疗潜在headroom，该简化被认为适当。未来评估TRH精准治疗尤其NOX5阳性亚组的研究可纳入初始事件后复发性CVD事件，以更好捕捉长期疾病进展。另一需进一步研究的问题是治愈性headroom中假设SBP正常化将消除TRH相关CVD风险，这可能因未考虑吸烟和糖尿病等其他因素残余风险而高估健康收益和成本节约；但该假设有意采用以估计理想条件下干预最大潜在价值，符合headroom分析目的。使用SBP水平作为CVD风险主要驱动因素及干预在TRH人群中的有效性，也用于既往成本效果模型。影响较小但不确定的参数包括Van Trier et al的SCORE2风险框架中心血管事件比例估计，以及再利用治疗的治疗后效用增益；敏感性分析表明这些假设对总体模型结果影响最小。纳入NOX5阳性患者CVD风险增加的情景分析可能存在双重计数，因为SCORE2估计已调整以反映TRH中CVD风险升高；解释该情景结果时应考虑这种潜在重叠。未建模不良事件，可能代表分析局限；但基于机制的药物再利用通常涉及安全性已确立的化合物和补充剂，不良事件对成本效果结局的影响预计最小，可在未来研究中进一步调查。研究结论翻译：对TRH生物标志物引导治疗的早期价值评估显示，TRH患者存在显著未满足需求。该评估还表明，如果25%的TRH患者为NOX5阳性，治疗成本低于每例患者每年�5045，且治疗100%有效，则生物标志物引导治疗将具有成本效果。这些发现支持在高风险患者和一般高血压人群中进一步开展生物标志物引导方法的临床开发和评估。
