PKCα介导时效性神经元结构可塑性驱动突触重塑与记忆增强

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Time-Controlled Protein Kinase Cα-Mediated Structural Plasticity in Perirhinal Cortex Pyramidal Neurons Enhances Memory and Rescues Memory Deficits

　　

摘要

记忆缺陷不仅是正常衰老过程中的主要健康问题，也发生在阿尔茨海默病患者以及许多其他神经系统和神经退行性疾病患者中。驱动记忆障碍发生和进展的机制仍知之甚少，由于大多数药物候选物和改善记忆的药物无法可靠地逆转人类的记忆缺陷，因此开发有效的治疗方法极具挑战性。此前，我们发现由414个氨基酸组成的记忆增强蛋白G蛋白信号转导调节因子14（RGS14₄₁₄）可通过依赖14–3-3ζ–BDNF途径上调BDNF信号来逆转记忆缺陷。本研究显示，RGS14₄₁₄诱导的BDNF增加导致蛋白激酶Cα（PKCα）——BDNF的一个下游效应分子——的时效性激活。这种短暂的PKCα激活在兴奋性锥体神经元中触发了显著的突触结构可塑性。在颞叶外侧皮层中表达RGS14₄₁₄后，PKCα水平在大约两周内升高，在此期间未观察到物体识别记忆（ORM）的改善。然而，在这一早期阶段，树突分支和树突棘的总数增加了约两倍，并在PKCα水平回落至基线后仍长期维持升高状态。相应地，ORM增强仅出现在第三周，此时结构重组已经发生，新的突触连接已经建立。敲低PKCα消除了树突生长和记忆增强，证明PKCα是结构可塑性驱动记忆改善所必需的。此外，PKCα不仅是增强年轻成年大鼠多种类型记忆所必需的，对于恢复老龄动物的识别记忆、空间记忆和时间记忆同样不可或缺。这些记忆类型代表了情景记忆的核心组成部分，也是记忆功能障碍患者中最受影响的方面。综合以上发现，PKCα被确定为时效性神经元结构可塑性的关键介导分子，并凸显了突触重塑在记忆增强中的核心作用。这些发现还强调了依赖PKCα的突触重塑作为记忆缺陷及其他与突触连接缺陷相关的疾病的治疗靶点的潜力。