《Child's Nervous System》：Endoscopic third ventriculostomy for diencephalosynapsis-related hydrocephalus in MPDZ gene syndrome: a case report and review of the literature
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目的：MPDZ综合征（MPDZ syndrome）是一种由MPDZ（9p23）双等位致病性变异引起的罕见常染色体隐性遗传病，通常采用脑室腹膜分流术（ventriculoperitoneal shunting, VPS）管理。近期将MPDZ相关脑积水（MPDZ-
目的：MPDZ综合征（MPDZ syndrome）是一种由MPDZ（9p23）双等位致病性变异引起的罕见常染色体隐性遗传病，通常采用脑室腹膜分流术（ventriculoperitoneal shunting, VPS）管理。近期将MPDZ相关脑积水（MPDZ-related hydrocephalus）描述为由间脑融合（diencephalosynapsis）和第三脑室闭锁（third ventricle atresia）驱动的梗阻性过程，这为内镜第三脑室造瘘术（endoscopic third ventriculostomy, ETV）提供了理论依据，但此前尚无在基因确诊的活产患者中以ETV作为主要治疗的报道。方法：研究人员报告一例产前诊断为梗阻性脑室扩大的女性婴儿，后经全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）确诊为MPDZ综合征，并以ETV作为主要外科干预，同时回顾MPDZ相关脑积水神经外科管理的文献。结果：胎儿磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示间脑融合和第三脑室闭锁，伴继发性Sylvius导水管（aqueduct of Sylvius）闭塞。于孕29周置入脑室-羊膜分流管（ventriculo-amniotic shunt）；婴儿于36周1天出生，并在出生后第5天接受ETV，无并发症。在2岁5个月时，其因Liliequist膜水平的晚期造瘘口闭塞而出现间歇性颅内高压症状，经内镜下造瘘口修正成功处理。最近一次随访（4岁5个月）时，其仍无需脑室腹膜分流，神经发育与年龄相符。系统文献回顾未发现既往有在基因确诊的MPDZ综合征活产患者中以ETV作为主要治疗的报道。结论：本病例提供概念验证，即ETV在部分MPDZ相关梗阻性脑积水患者中既有机制合理性，也有临床有效性，可能避免终身分流依赖。患者选择仍应个体化，基于脑室解剖、第三脑室底厚度和相关结构异常。
MPDZ综合征（MPDZ syndrome）是一种由MPDZ（9p23）双等位致病性变异引起的罕见常染色体隐性遗传病，核心表现为严重先天性脑积水（congenital hydrocephalus, CH）。MPDZ编码维持紧密连接完整性的蛋白，在中枢神经系统中主要定位于室管膜和脉络丛，参与血脑屏障维持。其病理生理涉及早期室管膜剥脱和反应性星形胶质增生，常导致导水管狭窄和梗阻性脑积水。近期研究提示，MPDZ致病性变异可产生与间脑融合（diencephalosynapsis）、丘脑部分融合和第三脑室闭锁相关的特征性梗阻模式。历史上，孤立性遗传性CH几乎都归因于L1CAM；2013年Al-Dosari et al.将MPDZ鉴定为人类严重CH的首个隐性位点。表型谱已从孤立性脑积水扩展到多器官综合征，包括眼部、心脏、肾脏异常和Dandy–Walker畸形。临床变异显著，从产前致死到轻度非进展性交通性脑积水。诊断需整合胎儿超声、MRI和基因组分析；确诊依赖WES或全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）发现双等位MPDZ致病性变异。传统管理以VPS为主。近期将MPDZ相关脑积水描述为梗阻过程，为ETV提供理论基础，但此前尚无基因确诊活产婴儿以ETV作为主要治疗的报道。因此，研究人员报告一例产前诊断梗阻性脑室扩大、WES确诊MPDZ综合征的女性婴儿，以ETV作为主要外科干预，并回顾文献，旨在验证ETV的机制合理性和临床有效性，以及避免终身分流依赖的可能性。
主要关键技术方法：本研究为病例报告并系统文献复习。样本来源为一例女性婴儿，孕中期超声怀疑胎儿脑积水后转诊行胎儿MRI；孕29周置入脑室-羊膜分流管；出生后经WES确诊MPDZ综合征（OMIM #615219）。关键技术包括胎儿及出生后MRI识别间脑融合、第三脑室闭锁和Sylvius导水管继发闭塞；出生后经颅超声评估脑室；出生第5天行ETV，术中内镜直视下于第三脑室底（tuber cinereum）造瘘，建立脑室与桥前池（prepontine cistern）交通并确认搏动性脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）流；后因晚期造瘘口闭塞行内镜修正，重新造瘘并开放Liliequist膜。文献系统回顾评估既往MPDZ病例神经外科治疗。
研究结果：历史背景（Historical background）：通过文献回顾，研究人员总结MPDZ被确定为严重CH首个隐性位点，MPDZ蛋白（MUPP1）作为顶端紧密连接稳定性的分子支架，与CRB2和CCDC88C（DAPLE）协同调节神经上皮顶端收缩；其失败导致神经室管膜剥脱和星形胶质增生，形成间脑融合和第三脑室闭锁，定义进行性梗阻性脑积水。临床表现（Clinical presentation）：通过病例和文献总结，MPDZ综合征表型异质，胎儿超声约20周可发现幕上脑室扩大、皮质变薄和悬吊脉络丛征；神经解剖标志为间脑融合和第三脑室闭锁，常致导水管狭窄和CSF流梗阻；可伴Dandy–Walker畸形、无脑回畸形、胼胝体发育不全、室周灰质结节异位；系统性表现包括脉络膜视网膜缺损、黄斑营养不良、巨角膜、主动脉缩窄、室间隔缺损、单心室生理、肾异常和膈疝；即使同胞同变异也可有变异。诊断（Diagnosis）：通过整合胎儿超声、胎儿/产后MRI和基因组分析，产前初筛为双侧对称幕上脑室扩大；MRI识别间脑融合和第三脑室闭锁/严重狭窄，与X连锁L1CAM脑积水中第三脑室扩张不同；确诊依赖WES或WGS发现双等位MPDZ；尸检可见多灶性室管膜玫瑰花结和原发性神经室管膜剥脱。管理（Management）：通过文献和病例分析，重度病例传统首选VPS控制颅内压；因MPDZ相关脑积水为梗阻性，神经内镜尤其是ETV成为有前景替代，尤其是梗阻位于侧脑室远端；近期报道生命早期约第4个月ETV成功减压并减少分流依赖；选择外部分流或神经内镜应基于MRI脑室解剖，出生后即时手术与神经功能保留最相关；需多学科随访控制癫痫和系统畸形。结局与预后（Outcomes and prognosis）：通过病例系列和文献，预后异质，从围产期死亡到神经心理运动发育保留；最严重者尤其纯合无效突变导致大量室管膜剥脱，常胎儿或婴儿早期死亡；轻型非进展性交通性脑积水可无需手术达到发育里程碑；需神经外科干预的存活者认知预后与治疗时机和皮质畸形严重程度相关；部分存活者IQ 60–80和癫痫，部分认知正常仅轻度注意力障碍；系统预后受眼部、心脏、肾脏畸形影响；理解多器官性质对家庭咨询重要。病例报告（Case report）：通过该例女性婴儿，孕中期超声怀疑脑积水，28周胎儿MRI显示双侧脑室扩大、透明隔和胼胝体发育不全、间脑融合、第三脑室闭锁伴Sylvius导水管继发闭塞；29周置入脑室-羊膜分流管，36周1天择期剖宫产，Apgar 1 min 8、5 min 9；出生时未发现分流材料，穿刺点愈合，提示导管产前自发性脱出；产后发现肾盂肾盏重复、膀胱输尿管反流、血流动力学显著卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）；WES确诊MPDZ综合征（OMIM #615219）。出生后经颅超声仍显示脑积水，第5天行ETV，无并发症；内镜直视下第三脑室底造瘘，建立脑室与桥前池交通，确认搏动性CSF流。1月龄成功矫正PFO，因泌尿生殖异常出院予抗生素预防。2岁5个月出现嗜睡、学校活动减少、呕吐、苍白、心动过缓，症状部分自发缓解并间歇复发，疑ETV造瘘口功能障碍所致间歇性颅内高压；脑电图（electroencephalography, EEG）无异常排除原发性癫痫；影像显示幕上脑室进行性扩大无经室管膜水肿，符合造瘘口闭塞。内镜修正发现Liliequist膜水平膜性闭塞，重新造瘘tuber cinereum并完全打开Liliequist膜，观察flag sign和基底动脉确认新造瘘口功能。最近随访为修正后2年（约4岁5个月），临床良好，学校表现和神经心理运动发育与年龄相符，无分流依赖，未行VPS。讨论（Discussion）：通过本病例和文献，研究人员认为这是首例基因确诊MPDZ综合征患儿以ETV作为先天性脑积水主要外科治疗并处理晚期造瘘口闭塞的报道。ETV决策基于胎儿MRI梗阻解剖：第三脑室闭锁、间脑融合和Sylvius导水管继发闭塞；ETV通过第三脑室底造瘘到桥前池绕过梗阻。MPDZ脑室扩大为梗阻性，第三脑室本身不扩张，区别于经典导水管狭窄。历史上VPS为标准；系统回顾提示此前无活产确诊MPDZ患者以ETV为主要治疗。新生儿ETV挑战包括造瘘口闭合率较高，与颅骨顺应性、蛛网膜搏动降低和第三脑室底较厚有关。本病例支持ETV的因素包括明确梗阻、无脑室内出血或中枢神经系统（central nervous system, CNS）感染、术中第三脑室底薄而膨隆。系统综述和荟萃分析显示ETV在选择的非交通性脑积水婴儿包括6月以下仍可行且安全性相当；≤1岁儿童中先天性导水管狭窄最常见，总体成功率>50%，但年龄小成功率较低；导水管狭窄中ETV与VPS比较，<24个月婴儿ETV失败率较高但无统计学意义，功能与长期结局无显著差异；ETV感染相关发病率低于VPS。晚期ETV失败（>6个月造瘘口功能障碍）多见于术后5年内；本例间歇亚急性表现提示间歇性梗阻而非急性完全失败。内镜修正有效。病例还强化MPDZ多系统性质，需心脏、肾脏和眼科评估。结论翻译：研究人员报告首例以内镜第三脑室造瘘术作为MPDZ相关梗阻性脑积水主要治疗的病例，于出生后5天实施，并在2岁5个月时通过内镜修正成功处理Liliequist膜晚期闭塞。该病例中良好结局——首次ETV成功且不依赖分流、内镜修正成功、4岁5个月时神经发育适当——提供概念验证，表明ETV在MPDZ相关脑积水中不仅机制合理而且临床有效。避免VPS依赖及其相关慢性并发症具有临床意义。但MPDZ综合征表型变异大，从无需治疗的轻度脑室扩大到伴新生儿早期死亡的严重脑积水；虽然梗阻机制提供ETV一般依据，患者选择仍应个体化，考虑年龄、脑室扩大程度、第三脑室底厚度和相关结构异常。研究人员倡导对未来MPDZ综合征病例前瞻性报告ETV结局以建立稳健证据基础。
