综述：运动障碍中的致病突变：全球分布、分子机制及其临床后果——一项综述性研究

《Neurogenetics》：Founder mutations in movement disorders: global distribution, molecular mechanisms, and clinical consequences—a scoping review

　　

摘要

创始人效应（Founder effects）是重要的群体遗传机制，它们影响着遗传性神经疾病的分布。本文旨在回顾全球范围内各种遗传性运动障碍中创始人突变的分布情况，总结其分子机制，并探讨这些突变在诊断、遗传咨询以及新兴精准治疗方面的临床意义。本研究遵循PRISMA-ScR原则，通过PubMed/MEDLINE数据库及二级参考文献列表检索了相关研究，这些研究报道了遗传性运动障碍中的创始人突变、共享单倍型或群体特异的突变富集现象；未提供遗传或流行病学证据支持创始人效应的研究被排除在外。共有71项研究描述了40种运动障碍表型及48个基因或重复扩展位点中的53个创始人突变（见表1），其中最常见的涉及脊髓小脑性共济失调、肌张力障碍（dystonia）和NBIA综合征。共享单倍型、突变年龄估算以及家谱证据均一致支持这些突变的创始人群起源（例如，阿什肯纳兹犹太人中的TOR1A肌张力障碍、阿什肯纳兹犹太人和北非人群中的LRRK2/GBA1相关帕金森病、古巴的SCA2、亚速尔群岛和巴西的SCA3）。这些创始人突变使得基于祖先信息的诊断检测成为可能，为内婚人群的遗传咨询和携带者筛查提供了依据，并有助于识别遗传上高度同质的队列，这些队列越来越多地被用于自然史研究和精准治疗试验（包括反义疗法和基因沉默技术）。创始人效应主要由内婚现象、地理隔离以及迁移过程中的瓶颈效应驱动，在脊髓小脑性共济失调、肌张力障碍和NBIA综合征的突变谱中占据了较大比例。基于祖先信息的检测算法、针对性的携带者筛查以及将遗传同质的创始人群纳入精准治疗试验，是这些研究发现最直接的应用方法。

创始人效应是重要的群体遗传机制，它们影响着遗传性神经疾病的分布。本文旨在回顾全球范围内各种遗传性运动障碍中创始人突变的分布情况，总结其分子机制，并探讨这些突变在诊断、遗传咨询以及新兴精准治疗方面的临床意义。本研究遵循PRISMA-ScR原则，通过PubMed/MEDLINE数据库及二级参考文献列表检索了相关研究，这些研究报道了遗传性运动障碍中的创始人突变、共享单倍型或群体特异的突变富集现象；未提供遗传或流行病学证据支持创始人效应的研究被排除在外。共有71项研究描述了40种运动障碍表型及48个基因或重复扩展位点中的53个创始人突变（见表1），其中最常见的涉及脊髓小脑性共济失调、肌张力障碍（dystonia）和NBIA综合征。共享单倍型、突变年龄估算以及家谱证据均一致支持这些突变的创始人群起源（例如，阿什肯纳兹犹太人中的TOR1A肌张力障碍、阿什肯纳兹犹太人和北非人群中的LRRK2/GBA1相关帕金森病、古巴的SCA2、亚速尔群岛和巴西的SCA3）。这些创始人突变使得基于祖先信息的诊断检测成为可能，为内婚人群的遗传咨询和携带者筛查提供了依据，并有助于识别遗传上高度同质的队列，这些队列越来越多地被用于自然史研究和精准治疗试验（包括反义疗法和基因沉默技术）。创始人效应主要由内婚现象、地理隔离以及迁移过程中的瓶颈效应驱动，在脊髓小脑性共济失调、肌张力障碍和NBIA综合征的突变谱中占据了较大比例。基于祖先信息的检测算法、针对性的携带者筛查以及将遗传同质的创始人群纳入精准治疗试验，是这些研究发现最直接的应用方法。