OX40L/OX40轴作为特应性皮炎炎症前序（inflammatory prequel）的叙述性综述：从T细胞共刺激到持久疾病控制

《Dermatology and Therapy》：OX40 Ligand/OX40 Axis as the Inflammatory Prequel in Atopic Dermatitis: A Narrative Review

　　

特应性皮炎（AD）是一种复杂且易复发的炎症性皮肤病，归因于皮肤屏障功能障碍和免疫失调。由于该病具有异质性和不可预测性，中重度特应性皮炎（AD）的治疗仍具挑战，持续需要能够调节多种炎症通路的治疗药物。抗原呈递细胞（APCs）通过初级信号和次级信号驱动T细胞活化。作为次级共刺激信号的一部分，活化APCs上表达的OX40配体（OX40L）与T细胞上表达的OX40受体结合。OX40L/OX40信号通路在特应性皮炎（AD）发病机制的一个动态阶段处于活跃状态，代表免疫系统在明显免疫失衡发生之前的准备状态。在此关键时期——本文定义为炎症前序（inflammatory prequel）——OX40L/OX40相互作用促进T细胞增殖、存活以及细胞因子产生和释放，从而启动并放大特应性皮炎（AD）发病机制和疾病发展核心的炎症通路。持续的OX40L/OX40信号进一步促进记忆T细胞生成并抑制调节性T细胞（T_regs）功能，导致慢性炎症。OX40L/OX40独特地处于炎症通路的交叉点，代表特应性皮炎（AD）以及潜在其他T细胞驱动炎症性疾病的替代治疗靶点。评估靶向OX40L或OX40抗体的临床试验正在进行，新证据仍在不断出现。临床研究已证明其在皮肤清除和瘙痒方面的疗效，且该疗效在主动治疗结束后仍持续，支持该通路在特应性皮炎（AD）中的作用。因此，靶向炎症前序（inflammatory prequel）并在炎症级联激活期间进行干预，可能提供调节免疫失调并在特应性皮炎（AD）患者中实现更持久疾病控制的机会。本文提供图解摘要。

Key Summary Points
特应性皮炎（AD）是一种异质性慢性炎症性皮肤病，以免疫系统过度活跃为特征，显著损害患者生活质量且治疗困难。OX40L/OX40信号通路在关键炎症前序（inflammatory prequel）中发挥作用，通过促进T细胞增殖、存活、细胞因子产生，以及生成记忆T细胞和抑制调节性T细胞（T_regs）来启动并放大炎症。靶向OX40L/OX40通路可能是一种新治疗选择，可在细胞因子水平之上应对AD免疫失调驱动因素。临床研究提示持久疾病控制潜力，但这是否反映免疫应答的持久改变尚未确定。炎症前序促成了AD慢性和复发性，是正在研究的、有望恢复免疫平衡并减少疾病复发的治疗靶点。

Digital Features
本文附带数字特征，包括图解摘要，以促进对文章的理解；可通过指定数字特征链接查看。

Introduction
AD是异质性、慢性、复发性炎症性皮肤病，特征为瘙痒性湿疹样皮损，由皮肤屏障功能障碍和免疫失调导致，通常降低生活质量。疾病病程不可预测且波动，治疗具有挑战性。治疗目标为降低疾病活动和症状，同时尽量减少不良反应和治疗负担。局部治疗包括局部糖皮质激素是AD患者一线治疗；但部分患者疗效有限，且存在皮肤变薄、色素沉着和应用部位不适等问题，使许多中重度AD患者寻求系统治疗。尽管指南通常不鼓励系统糖皮质激素，甲氨蝶呤、环孢素和硫唑嘌呤等传统系统免疫抑制剂仍被推荐用于中重度AD。靶向治疗进展包括Janus激酶（JAK）抑制剂以及靶向IL-4、IL-13和IL-31等细胞因子的生物制剂，已显示临床疗效。然而患者反应仍可变，减量或停药后复发常见，因此存在对强效、持久疾病控制的需求。对AD复杂病理生理的深入理解揭示了抗原呈递细胞（APCs）层面的关键调控机制。表皮屏障缺陷和警报素释放后，APCs与T细胞相互作用先于并最终驱动临床所见细胞因子介导炎症。由于APC介导炎症协调多条炎症通路，其成为超越直接阻断单个细胞因子的新治疗靶点。靶向炎症启动事件可能使过度活跃免疫系统正常化并恢复免疫稳态，甚至带来停药后持久反应。本文探索APCs与T细胞早期相互作用，并强调炎症前序这一概念框架，即OX40配体（OX40L）与OX40结合时启动炎症级联，导致AD免疫失衡。

Methods
研究人员开展综合文献检索，以探索AD发病机制、OX40L/OX40及其在炎症前序中的作用以及治疗格局。检索PubMed和ClinicalTrials.gov，纳入截至2026年4月发表的相关研究和试验。检索词包括“atopic dermatitis”“eczema”“OX40 ligand”“OX40”“regulatory T cells”“memory T cells”“effector T cells”“antigen-presenting cells”“OX40 ligand inhibitor”“OX40 inhibitor”“Janus kinase inhibitor”“biologic therapy”和“microbiome”等组合。根据与AD发病机制、OX40L/OX40和治疗格局的相关性选择原始研究论文、综述和临床试验，最终纳入66篇出版物和11项临床试验。

Pathogenesis of Atopic Dermatitis
表皮通过filaggrin、keratins和loricrin等表皮蛋白交联，作为人体物理屏障，防止过敏原和微生物穿透。AD患者在皮损和非皮损皮肤中均可见表皮屏障功能障碍。屏障功能受损的关键特征包括皮肤pH升高、经皮水分丢失增加、皮肤刺激性、对低分子量化学品通透性增加以及感染易感性增强。表皮屏障破坏在AD患者中普遍存在，但其作为起始事件还是炎症后果的方向性仍不明确。两种主要假说：outside-in假说认为AD起源于原发表皮皮肤屏障缺陷，继而导致系统性免疫失衡；inside-out假说认为AD主要由系统性炎症引起，导致表皮功能障碍。尽管触发因素和因果关系观点不同，两种假说均认为AD以免疫失调为特征。表皮屏障破坏后，免疫调节蛋白失调促进炎症，导致先天免疫激活，释放IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等促炎警报素。传统上，这些信号激活诸如2型固有淋巴细胞（ILC₂s）等APCs，其释放细胞因子可抑制角质形成细胞表达的抗菌肽，使AD患者易发生皮肤感染。APCs还启动2型适应性免疫应答，特征为分化的Th₂细胞和细胞因子，在AD急性期占主导。AD可进展至慢性期，此时除Th₂细胞介导应答外，Th₁、Th₁₇和Th₂₂等T细胞亚群促进表皮增厚、纤维化和苔藓样变。活化记忆T细胞在AD皮损中富集，维持免疫应答和炎症，并促成疾病复发。因此，先天和适应性免疫应答在AD发病中均失调。APCs与T细胞相互作用建立先天和适应性免疫之间的关键早期联系。naive T细胞分化为效应T细胞需要两个信号：首先是APCs上主要组织相容性复合体分子与T细胞受体结合，随后是共刺激分子的次级结合。APCs表达的OX40L[肿瘤坏死因子超家族成员4（TNFSF4）]与T细胞表达的OX40（TNFRSF4）建立次级共刺激信号，被认为显著促成AD免疫失调的发展和放大。OX40L和OX40不在naive APCs或naive T细胞上组成性表达，而由炎症线索诱导。其相互作用触发异常促炎信号，并被炎症细胞因子进一步放大，进而增强OX40L和OX40表达及信号。OX40L/OX40信号通路持续激活维持免疫失衡，从而维持AD炎症的循环性、慢性和复发性。这使其成为先于并驱动AD特征性炎症环境的关键机制前序。

OX40L/OX40 Signaling as the Inflammatory Prequel of Atopic Dermatitis
OX40L/OX40轴是调节T细胞存活和扩增的关键共刺激通路，尤其在免疫应答期间。该轴信号发生在所称炎症前序中，即APC与T细胞接触期间催化后续T细胞扩增和炎症信号的关键步骤。此阶段OX40L/OX40信号对最佳T细胞活化、分化和长期免疫记忆维持很重要。与无AD个体皮肤相比，AD患者皮肤病变中表达OX40L和OX40的细胞数量更高。OX40L/OX40信号通路的表达和启动跟随早期表皮屏障破坏，后者允许过敏原穿透并促使上皮细胞释放IL-25、IL-33和TSLP等警报素。警报素激活APCs，尤其是树突状细胞，后者加工并向T细胞呈递过敏原，标志T细胞活化关键第一步。T细胞活化始于T细胞受体与APC呈递抗原结合，随后是APCs和T细胞上表达的第一批共刺激受体-配体对相互作用。在早期T细胞活化24–48 h内，OX40L在炎症部位APCs上上调。OX40L主要由树突状细胞、巨噬细胞和B细胞等专业APCs表达，也可在ILC₂s、内皮细胞和成纤维细胞等非专业APCs上诱导。OX40受体随后在1–4天内于活化的T细胞表面表达。OX40主要表达于活化效应T细胞亚群，包括Th₁、Th₂、Th₁₇和Th₂₂细胞。表达后，OX40L与OX40结合作为关键炎症前序，促进T细胞增殖、增强存活并促进细胞因子释放。这种放大反过来增强并维持2型和非2型T细胞介导炎症。

The Interplay of Type 2 and Non-Type 2 Inflammation in Atopic Dermatitis
OX40L/OX40信号轴激活后，T细胞活化、增殖和存活增强，促进多种效应T细胞亚群扩增，包括Th₂、Th₁、Th₁₇和Th₂₂。这些效应T细胞分泌细胞因子，进而放大表皮屏障破坏并使炎症持续。AD急性期以2型炎症为主。Th₂细胞产生包括IL-4、IL-13和IL-31在内的细胞因子，通过下调角质形成细胞中关键结构蛋白和/或驱动瘙痒促进炎症。总体而言，这些2型相关细胞因子加剧表皮屏障破坏，促进过敏原穿透增加，并促进上皮释放警报素，从而刺激APC–T细胞相互作用。如此，OX40L/OX40持续增强Th₂及其他效应T细胞亚群的克隆扩增并增加细胞因子释放。AD慢性期，额外辅助T细胞亚群包括Th₁、Th₁₇和Th₂₂被招募至炎症微环境。Th₁细胞在慢性AD皮损中积累，产生TNF和IL-2，促成自身免疫。Th₁₇细胞可在AD患者血液和皮损真皮中检测到，产生IL-17，促进T细胞流入皮损，导致皮肤屏障异常。Th₂₂来源IL-22与疾病严重程度增加相关，且与IL-17类似，通过角质形成细胞增殖和表皮增厚促成表皮失调，进一步促进慢性皮肤改变。总体而言，额外T细胞流入和加剧的表皮损伤强化自我延续反馈环，通过持续OX40L/OX40信号维持慢性炎症。

The Role of Memory T Cells and Regulatory T Cells in Atopic Dermatitis Pathogenesis
除促进效应T细胞增殖外，OX40L/OX40信号还改变调节性T细胞（T_regs）诱导，同时促进记忆T细胞的生成和维持。T_regs促进对过敏原的免疫耐受并减轻皮肤炎症。在AD患者中已鉴定出表达OX40的T_reg亚群，其皮肤淋巴细胞相关抗原水平升高。这些T_regs表现出受损的T_reg功能，且与疾病严重程度相关。此外，OX40L/OX40信号增强活化效应T细胞向记忆T细胞转变时的存活。这一点由AD皮损中存在表达OX40的效应记忆T细胞及其在皮损和临床缓解皮肤中的持续存在所说明。当静息记忆T细胞再活化时，其快速再表达OX40，促进新的促炎细胞因子释放和效应T细胞亚群进一步扩增。总体而言，调节性T细胞功能受损和记忆T细胞形成增强强化OX40L/OX40驱动的炎症环路，从而促成AD慢性和复发性病程。

Targeting the Inflammatory Prequel
AD治疗进展包括生物制剂和小分子JAK抑制剂。已批准生物制剂主要靶向一种或有限的细胞因子（IL-13、IL-4、IL-31）。这些先进系统治疗已显著改善许多AD患者结局。dupilumab抑制IL-4和IL-13信号，是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于AD的生物制剂，其疗效临床发现得到大量真实世界数据支持。选择性阻断IL-13的tralokinumab和lebrikizumab以及靶向IL-31的nemolizumab的真实世界数据仍在积累，但现有证据显示有效性和耐受性。然而，反应可变、部分患者疾病控制不完全，以及治疗减量或停药后复发，表明能够靶向多条通路的上游治疗也可能有意义。相比之下，JAK抑制剂根据其选择性阻断广泛信号通路。两种FDA批准的JAK抑制剂abrocitinib和upadacitinib，以及一种欧盟批准的JAK抑制剂baricitinib，共同显示出皮肤清除和瘙痒改善，疗效可持续52–68周。然而，JAK抑制剂存在已知风险，包括感染、恶性肿瘤和主要心血管事件（心肌梗死和中风），使部分患者风险–获益比欠佳。因此，聚焦多条免疫轴调节剂而非抑制单个细胞因子的新治疗存在重要机会。OX40L/OX40信号通路作为先于并放大T细胞驱动炎症的炎症前序，提供了在其发生前靶向该循环的机会。多种靶向OX40L或OX40的研究性分子正在中重度AD中临床评价，可能有助于恢复免疫平衡，实现治疗期间和治疗间歇期的持久应答。靶向OX40L的治疗包括APG279，一种免疫球蛋白G₁（IgG₁）抗OX40L单克隆抗体（APG990）与抗IL-13单克隆抗体（APG777）联合，目前处于1期试验。其他靶向OX40的单克隆抗体包括STAR-0310和IMG-007，目前分别处于1期和2期临床试验。需注意对OX40L/OX40轴理解的局限。目前仅amlitelimab和rocatinlimab两个分子完成3期试验。截至2026年7月，amlitelimab在AD中的临床开发在申办方战略组合评估后终止。此外，rocatinlimab，一种耗竭性抗OX40抗体，因新出现的安全担忧而终止，凸显额外长期安全性数据的必要性。需要正在进行的OX40L或OX40抑制剂研究进一步理解靶向OX40L/OX40轴的治疗获益和减少AD治疗负担。此外，对OX40L或OX40抑制影响T_reg和记忆T细胞活性的机制理解仍很少。额外机制研究将大大有助于理解OX40L或OX40抑制对适应性免疫的影响。AD发病机制是多因素的，多个变量发挥作用。例如，肠道和皮肤微生物组与AD的关系日益被认识。因此，进一步研究OX40L和OX40抑制以及微生物组等因素将有意义。

Conclusions
AD是一种慢性异质性疾病，对生活质量有显著影响。细胞因子靶向治疗改善了许多患者的疾病控制，但治疗负担仍然很大，凸显需要解决驱动AD潜在免疫失衡的治疗选择。OX40L/OX40信号通路是炎症前序的重要组成部分，位于T细胞扩增和炎症细胞因子产生上游，促成AD发病中观察到的异质性炎症和表皮功能障碍。OX40L信号被认为启动并放大与AD发展和慢性化相关的通路。OX40L信号后，效应T细胞亚群扩增并激活2型和非2型免疫通路。这些细胞产生细胞因子，介导AD临床特征和症状，并强化OX40L表达和信号。该信号还促进记忆T细胞生成并抑制调节性T细胞功能，从而助长AD慢性炎症。靶向OX40L提供一种潜在治疗策略，以破坏炎症前序并实现免疫稳态。通过可能减轻AD发病中记忆T细胞形成、减少2型和非2型炎症，并可能支持调节性T细胞功能，此方法可能产生持久疗效和差异化耐受性特征。这可能提供减少AD疾病复发的机会，解决AD患者重要的未满足需求。