成人创伤性脑损伤后 MRI 衍生脑龄差异不一且纵向变化与认知关联证据有限：一项系统综述

《Discover Neuroscience》：A systematic review finds variable MRI derived brain age differences after adult traumatic brain injury and limited evidence on longitudinal change and cognitive associations

　　

背景：源自磁共振成像（MRI）的脑龄可能反映创伤性脑损伤（TBI）后的结构偏离，尽管该偏离的幅度、纵向过程和临床意义仍不确定。方法：检索 PubMed、Scopus 和 Web of Science，自建库至 2026 年 7 月 16 日，并由完成于 2026 年 7 月 17 日的广泛手工检索补充。两名独立评审员筛选记录、提取数据、链接重叠队列，并使用特定设计的乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）工具评估偏倚风险；QUIPS 仅用于预后因素研究。数据按横断面病例-对照差异、纵向变化以及认知或临床关联分类。采用由 SWiM 指导的结构化叙述性综合，以原始报告单位描述研究发现，并明确关注队列重叠、研究设计、精确度和偏倚风险。结果：在 338 条数据库记录中，去除 162 条重复记录，评估 20 篇全文。手工检索未发现额外的符合条件全文报告。纳入 15 篇报告，代表 13 个暂定研究家族，每篇报告至少贡献于一个叙述领域。四项基于 T₁ 的病例-对照报告提供原始组摘要；然而，其人群、模型、年龄偏倚处理、混杂因素调整和方差结构不同。其他证据包括调整后的 T₁ 对比、扩散和区域模型、症状定义样本、重复成像以及认知或生物标志物关联。按年龄偏倚校正、损伤严重程度和伤后时期分层未显示一致模式。在这些领域中，一些报告显示 TBI 后脑外观更老，但也报告了零或弱发现；队列重叠和不可兼容的报告限制了跨研究推断。结论：本综述的关键贡献在于明确了 TBI 中可解释脑龄证据反复出现的障碍：年龄偏倚校正不一致、样本和伤后时期的临床异质性、队列重叠以及结局和精确度报告不足。现有发现表明某些 TBI 人群存在偏离规范衰老的结构改变，但未确定共同效应量或加速纵向衰老。协调报告、独立验证和适当对照的纵向设计是临床或预后解释的前提。临床试验编号：不适用。PROSPERO 注册号：CRD420261451858。

1 引言
创伤性脑损伤（TBI）是由外力导致的脑功能或病理改变，被视为慢性演变性疾病。脑龄模型基于规范神经影像估计实际年龄，预测年龄与实际年龄之差为脑龄差（BAG），正 BAG 表示脑外观更老。BAG 受回归均值、模型性能、扫描仪和训练-测试泄漏影响。本综述聚焦成人 TBI，按 PICO 框架提出横断面 BAG 差异、纵向变化和认知/临床关联问题。

2 方法
2.1 方案、注册和报告：研究在 PROSPERO 前瞻注册（CRD420261451858），遵循 PRISMA 2020，参考 PRISMA-S 和 MOOSE，因研究不可比采用结构化叙述性综合。
2.2 纳入标准：纳入≥18 岁临床确诊 TBI 并以 T₁ 加权、扩散或多模态 MRI 量化脑龄的成人研究；需非 TBI 对照或重复测量。排除儿童、动物、综述、方案、无新 BAG 结局及仅干预后对比。同队列报告链接，不视为独立。
2.3 信息来源和检索策略：检索 PubMed、Scopus 和 Web of Science Core Collection 至 2026 年 7 月 16 日，补充手工检索至 7 月 17 日；未检索 Embase 和 PsycINFO。检索词覆盖 TBI/脑震荡及 brain age、BrainAGE、BAG、预测年龄差等。
2.4 研究选择和数据提取：两名评审员独立筛选和提取，核对数值，分歧共识解决。提取队列、设计、严重程度、MRI 模态、算法、BAG 方向、校正、协变量、结局和重叠。正效应指 TBI 脑外观更老；Savjani 未做符号反转。
2.5 队列重叠：识别 Gan/Zhang、Spitz/ENIGMA、Amgalan/Shida、Coetzee/ENIGMA 四个可能重叠簇，将重叠报告视为相关数据而非独立重复。
2.6 偏倚风险：使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）病例对照、分析性横断面和队列清单，条目评级为是/否/不清楚/不适用；QUIPS 仅用于预后因素分析。脑龄方法学特征单独描述。
2.7 效应量和综合：结果分为横断面病例-对照、纵向个体内变化和认知/临床相关。保留原始单位，不合并。按年龄偏倚校正、TBI 严重程度和伤后时期分层；预测脑龄与 BAG 不等价，无纵向对照不解释为加速衰老。

3 结果
3.1 研究选择：338 条记录去除 162 条重复，筛选 176 条，评估 20 篇全文，排除 5 篇；手工检索无额外纳入。最终纳入 15 篇报告，代表 13 个暂定研究家族。
3.2 研究特征：报告发表于 2015—2026 年，涵盖民用、军事、退伍军人、急性轻度、运动相关和多队列 TBI，样本 50—822 例；多数用 T₁ 加权 MRI，Gan 和 Rodrigues 用扩散 MRI。BAG 术语、校正、协变量和精确度差异大。
3.3 提取的结局数据：数据不同质；Cole、Savjani、Zhang、Coetzee 提供原始 T₁ 组均值/SD，Spitz、Posis 提供调整 BAG 年对比，ENIGMA 报告调整系数但精确度不可恢复。Gan、Rodrigues 用扩散，Shida 为区域，Guay 为症状亚组。纵向数据常缺配对方差，认知结局覆盖处理速度、记忆、执行功能等。
3.4 偏倚风险：常见问题包括组可比性/匹配、混杂控制、回顾性 TBI 确定和随访不完整。偏倚风险未用于排除。QUIPS 仅用于 BAG 预测后续结局的研究；同期 BAG-认知关联按 JBI 评估。
3.5 横断面病例-对照发现：Cole、Savjani、Zhang 报告 TBI 后 BAG 或 PAD 升高，Coetzee 仅见小而未校正差异。调整 BAG 年证据不一致：Spitz +4.51 年（95% CI 2.32 至 6.70），Posis ?0.10 年（95% CI ?1.75 至 1.56），ENIGMA +4.99 年，p<.001 但精度不可恢复。ENIGMA 含可能重叠的 Monash 和 VA Palo Alto 成分。其他报告涉及扩散、区域或症状亚组，不可直接比较。
3.6 按年龄偏倚校正分层的综合：明确后预测校正的研究中，Zhang 和 Spitz 阳性，Posis 接近零；未明确校正的研究中，Cole、Savjani、ENIGMA 阳性，Coetzee 弱。校正类别与人群、模态和模型混杂，不能单独解释研究间差异。
3.7 纵向脑龄变化：七项报告有重复成像，但均未提供至少两个独立、直接兼容且含有效个体内方差的 BAG 变化估计。Gan、Amgalan、Zhang、Dennis、Mayer、Rodrigues 和 Newcombe 的数据不足以判断 BAG 恢复、稳定或进行性偏离；无纵向对照不能证明加速衰老。
3.8 认知和临床相关性：十一项研究涉及认知、症状、生物标志物或功能。Cole 报告灰质脑龄与处理速度、记忆和执行功能相关；Gan 和 Zhang 报告 BAG 与信息处理速度负相关但样本可能重叠；Spitz 与延迟言语记忆相关；Dennis 未发现明确认知关联；ENIGMA 无结论性认知证据。结局、模型和时间点不同，证据为提示性。
3.9 按 TBI 严重程度和伤后时期综合：急性/亚急性轻度 TBI 中，Gan 和 Zhang 横断面阳性，但 Amgalan、Mayer、Rodrigues 未见明确纵向偏离。慢性中重度民用或多队列 TBI 中，Cole、Spitz、ENIGMA 提示脑外观更老；军事/退伍军人队列不一致。总体不支持单一 TBI 脑衰老表型。
3.10 所有纳入报告的综合叙述贡献：15 篇报告均贡献于至少一个叙述领域，覆盖 T₁、扩散、区域、纵向、生物标志物、症状和认知。Gan/Zhang、Spitz/ENIGMA、Amgalan/Shida、Coetzee/ENIGMA 为可能或已知重叠簇。综合区分报告数、研究家族、模态和结局。

4 讨论
4.1 主要发现：本综述系统解释为何 15 篇报告尚未形成临床可解释结论。四个障碍为年龄偏倚校正不一致、损伤表型和伤后时期异质、队列重叠、结局精确度和纵向协方差报告不足。现有证据支持某些 TBI 人群脑结构偏离规范衰老，但不支持共同效应量或加速纵向衰老。
4.2 脑龄是否真正反映 TBI 中的加速衰老？：升高 BAG 不等同于加速生物衰老。横断面 BAG 混合伤前脆弱性、急性和慢性损伤效应及共病；急性期可能反映水肿、神经炎症或分割不稳定，慢性期可能反映轴索变性、胶质增生或稳定结构偏移。局灶病变可使模型误判。临床前 BBB 研究只支持机制合理性，不验证 BAG。伤前认知储备、精神症状和物质使用等也影响脑解剖，故横断面结果应视为关联而非因果。
4.3 与现有文献的关系：阳性方向与持续神经炎症、白质变性和轴索损伤一致，但急性轻度、慢性军事和慢性中重度民用 TBI 不应假定为同一病理过程。早期综述仅纳入三项 TBI 报告，本综述增加 13 项 MRI 报告。训练数据集和模型差异可解释研究间变异；仅 Zhang 明确后预测年龄偏倚校正，Cole 调整年龄和性别，Savjani 和 Coetzee 未后预测校正。区域和扩散标志物不应与 T₁ BAG 互换。
4.4 认知意义和临床效用：处理速度和言语记忆相关有前景但不结论性；不同领域、模型和重叠样本限制解释。BAG 能否在年龄、损伤严重程度、病灶负担、精神症状和常规 MRI 之外增加价值尚待证明。临床采用需外部验证、预设阈值、跨扫描仪校准以及改善决策或结局的证据。
4.5 优势和局限性：优势包括双人筛选提取、全文验证、手工检索、重叠链接、特定设计偏倚风险评估和结构化叙述综合。局限包括证据少且异质、偏倚风险、年龄偏倚校正缺失、异方差、精度报告不一致、队列重叠未完全确认、未检索 Embase/PsycINFO、未联系作者获取缺失数据。源文献多重性和选择性报告风险也限制确定性。
4.6 对研究的启示：建议统一 TBI 脑龄报告标准，披露队列、参与者流程、损伤定义、伤后时期、BAG 符号、年龄偏倚校正、训练-测试独立性、扫描仪协调、病灶处理、模型校准、组均值和 SD、调整系数及置信区间、个体内变化及配对方差。纵向方案应在急性期、约 6 个月和数年后扫描 TBI 和健康对照；使用线性混合模型报告组×时间系数。减少多重性，预设全球 T₁、扩散和有限区域分析，并开展外部验证和个体参与者数据合作。

5 结论：MRI 衍生脑龄可在部分成人 TBI 人群中识别偏离规范衰老的结构改变，但尚未定义共同 TBI 效应或证明加速纵向衰老。报告异质性、队列重叠、年龄偏倚校正和精度不足是主要障碍。需统一报告标准、独立验证和具适当对照的纵向研究后，BAG 才可能成为可重复生物标志物；在此之前应视为研究测量家族。