苯并[a]芘损害人GnRH神经元发育的转录组学研究及分子机制解析

《Cell Biology and Toxicology》：Transcriptomic profiling supports deleterious effects of benzo(a)pyrene on human gonadotropin-releasing hormone neuron differentiation

摘要

苯并[a]芘（BaP）是一种广泛存在的多环芳烃，与不良生殖结局相关，但相关描述主要局限于性腺水平，其对神经内分泌调节的影响仍缺乏充分表征。生殖功能由促性腺激素释放激素（GnRH）神经元控制，这些神经元在发育过程中经历受调控的迁移过程。利用人胚胎GnRH神经母细胞（FNCB4细胞），我们此前已证明，BaP暴露（10 μM，24 h）会损害GnRH神经元的迁移和成熟。本研究利用RNA测序技术，阐明了BaP影响人GnRH神经元发育的分子机制。转录组分析在BaP处理的FNCB4细胞中鉴定出585个显著差异表达基因（DEGs；FDR < 0.05）。功能分析和通路富集分析均表明，BaP主要影响了与细胞黏附、细胞迁移及细胞外基质组织过程相关基因的表达。特别是，BaP暴露改变了参与GnRH神经元发育和迁移的关键基因的表达，包括黏附相关分子（SDC2、SDC4、ITGB5）、导向受体和配体（FGFR1、SEMA5A、ROBO2、EFNA5和EPHA5）以及Notch通路配体JAG1。有趣的是，网络分析显示，多个差异表达基因在功能上与RhoA（细胞骨架动力学的重要调节因子）相关联。与此发现一致，免疫荧光分析表明，BaP抑制了RhoA的膜转位，间接提示RhoA激活降低，这可能与细胞骨架重塑的改变有关，而后者对GnRH神经元的运动能力至关重要。尽管这些结果仅来源于单一的体外GnRH神经母细胞模型，但总体而言，上述发现表明BaP可以直接损害GnRH神经元的发育，为其在中枢神经系统水平上的生殖毒性提供了分子基础。

图文摘要

（此处为图文摘要插图）