间歇性禁食经肠道菌群、昼夜节律、WAT棕色化与自噬调控代谢稳态的机制研究进展

《Frontiers in Nutrition》：Chrononutritional regulation of metabolic homeostasis: intermittent fasting through gut microbiota, circadian rhythms, and autophagy

　　

全球肥胖流行增加了代谢性疾病负担。饮食干预是管理肥胖和改善代谢健康的关键。间歇性禁食（IF）已成为一种有前景的时间营养学干预措施，可能通过定时进食–禁食周期调节代谢稳态。该综述考察四种主要IF模式：限时进食（TRF）、隔日禁食（ADF）、5:2禁食和4:3禁食，并评估其对体重、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和脂质谱的影响。此外，该综述阐明IF在单纯热量限制（CR）之外赋予代谢获益的机制通路：（1）通过增强肠黏膜屏障并上调胰高血糖素样肽-1（GLP-1）表达、抑制内毒素血症相关炎症，从而缓解胰岛素抵抗；（2）恢复代谢相关基因表达的昼夜节律性，以纠正代谢失调；（3）通过短链脂肪酸（SCFAs）介导的白色脂肪组织（WAT）棕色化增加能量消耗和脂质氧化；（4）通过激活SIRT3–AMPK–mTOR信号通路增强细胞自噬，从而改善整体代谢功能。证据支持IF作为一种通过时间生物学机制对肥胖和代谢紊乱具有潜在疗效的替代方案。然而，低血糖和依从性挑战等潜在不良效应突显了临床实践中个体化方法的必要性。

1 引言
全球肥胖及相关代谢病负担上升，使针对能量平衡与进食时间安排的饮食策略受到关注。世界卫生组织（WHO）数据显示，2020年全球39%成人超重，逾6亿临床肥胖，较2000年近翻倍；预计2030年肥胖率可能超过50%，推动糖尿病和心血管病增加。时间营养学（chrononutrition）强调进食时间与昼夜节律的关系，间歇性禁食（IF）是其中研究最广泛的模式。热量限制（CR）有效但长期依从性差；IF通过进食–禁食周期可能使代谢节律与内源昼夜钟同步。IF概念可追溯至1915年，1946年Carlson在啮齿类寿命研究中引入。IF与CR减重常相当，但可能通过独立于热量限制的时间生物学机制带来额外代谢获益。该综述聚焦限时进食（TRF）、隔日禁食（ADF）、5:2和4:3禁食，系统回顾其对肥胖及糖脂代谢的影响，并整合肠道菌群、昼夜节律重编程、白色脂肪组织（WAT）棕色化和自噬机制；同时指出临床转化缺口，提出未来需大规模随机试验、机制分离研究和预测生物标志物。

2 方法
研究人员在PubMed和Web of Science检索自数据库建立至2026年7月31日的文献，检索词涵盖IF、TRF、ADF、5:2、4:3、连续能量限制（CER）、CR、血糖控制、胰岛素敏感性、脂质代谢和昼夜节律等。人类研究纳入随机对照试验（RCT）或前瞻性队列、成人、干预时长≥2周（急性代谢终点）或≥4周（体重结局）、评估体重/空腹血糖/HbA1c/胰岛素/脂质，英文发表；排除合并恶性肿瘤、终末期器官衰竭、妊娠、无对照观察性研究及综述等。临床前机制研究纳入直接探讨肠道屏障、昼夜钟、脂肪产热或自噬通路的啮齿类研究。经筛选和全文审查，最终纳入76篇文献。

3 间歇性禁食膳食模式的分类
按禁食时长和频率，IF分为TRF、ADF、5:2、4:3和宗教禁食。TRF在每日4–12 h窗口内进食，其余时间禁食，分为20:4、18:6、16:8、14:10和12:12，以16:8最常用。ADF交替禁食日与随意进食日，禁食日约500 kcal或基础能量20–25%。4:3每周3个低热量日（约基础代谢率20%），其余4天随意进食。宗教禁食为基督教、伊斯兰教和佛教传统的结构化禁食。TRF、ADF、5:2和4:3在肥胖及糖脂紊乱中研究最多，为该综述重点。

4 间歇性禁食膳食模式的减重效应
网络荟萃分析显示，多数IF方案长期（≥24周）减重与CER相当，ADF等短期有优势。四种模式典型减重从TRF约1.5 kg到4:3约7.7 kg，取决于时长和依从性。TRF中6–8 h进食窗口减重优于10–12 h；TRF 12周依从率85–88%，而5:2两年长期依从性低于30%。TRF联合运动或能量限制可能增强疗效，但与CER头对头比较通常无显著差异。总体IF是CER有效替代，但代谢健康潜力可能更多来自时间生物学效应而非更优减重，这些效应至少部分独立于热量限制和体重变化。

5 间歇性禁食对糖脂代谢的调节作用
5.1 IF的血糖获益：独立于热量限制，还是昼夜节律驱动？
TRF、ADF和5:2在超重、肥胖和糖尿病人群中常降低空腹血糖、空腹胰岛素和HbA1c。2型糖尿病中，5:2禁食16周降低HbA1c与二甲双胍或恩格列净相当；早期TRF可改善糖尿病前期胰岛素敏感性。但等热量下与CER比较，5:2与CER在12周和12个月HbA1c降低几乎相同，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中16:8 TRF与CER血糖改善也相当，提示血糖获益可能主要由能量赤字驱动。ADF和16:8 TRF对糖尿病前期空腹血糖效果相当，但ADF不影响健康非肥胖成人血糖，提示基线代谢状态调节反应。这些差异是否为真正时间生物学效应尚待机制研究。

5.2 脂质代谢：IF效应及与CER的比较
IF对循环脂质影响较血糖更可变。部分研究显示TRF或5:2降低总胆固醇、LDL-胆固醇或甘油三酯，另一些无显著变化。NAFLD中16:8 TRF与CER在6和12个月降低肝内甘油三酯相当（?8.3% vs ?8.1%；?6.9% vs ?7.9%）。5:2禁食较一致降低肝脏脂肪14.3%–20.5%（12周），但缺乏与CER直接比较。短期4天TRF反而升高LDL-胆固醇，同时升高HDL-胆固醇，提示需长期安全性数据。4:3研究最少，仅12个月试验报告改善进食行为并升高脂联素，无直接糖脂测量。总体IF特异性调脂证据不确定；多条证据提示代谢改善可能主要归因能量赤字，而非禁食特异性时间生物学效应，但IF在依从性和个体偏好方面仍有临床价值。

6 间歇性禁食膳食模式改善糖脂代谢的机制
6.1 通过肠道屏障、炎症抑制和GLP-1分泌改善胰岛素抵抗
肠道菌群失调可诱导肥胖和代谢紊乱。脂多糖（LPS）激活TLR4，促进TNF-α、IL-6释放，引起慢性低度炎症，抑制胰岛素信号。肠屏障受损时LPS入血，加剧糖脂紊乱。肥胖小鼠中Occludin和ZO-1下调、门静脉LPS升高，形成“门静脉内毒素血症”。高脂饮食触发“菌群–屏障–LPS”轴和“炎症–氧化应激–胰岛素抵抗”级联。IF可调节该轴：代谢综合征患者5:2禁食8周后血浆短链脂肪酸（SCFAs）升高、LPS降低；啮齿类中IF上调Occludin、ZO-1、Claudin-1和MUC-2，降低血清LPS和炎症，富集Lactobacillus、Bifidobacterium、Akkermansia。SCFAs通过GPR41/43刺激肠内分泌L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），改善胰岛素敏感性。局限是多数证据来自啮齿类，人类直接证据有限，且禁食特异性与能量限制贡献不清。

6.2 生物钟基因与肠道菌群节律的昼夜重编程
昼夜节律由下丘脑视交叉上核（SCN）调控，光信号激活CLOCK、BMAL1，PER/CRY负反馈维持24 h节律。不健康饮食破坏节律。IF可调节时钟基因：小鼠白天限时进食几乎反转肝脏Per1、Per2、Per3、Cry1、Rev-erbα表达相位，并同步外周振荡器，减少体重增加和肝脂肪变性。16:8禁食纠正高脂饮食诱导的Per1、Per2、Cry1、BMAL1、CLOCK、Rev-erbα失调，抑制CREB、增加Cry，减少肝糖异生基因Pcx和G6pc，并通过Rev-erbα降低Fasn。肠道菌群也呈昼夜节律；时差菌群移植可致葡萄糖不耐受和肥胖。高脂随意进食小鼠菌群节律异常，而16:8禁食组类似正常饮食，葡萄糖耐量相当于正常组；8 h TRF恢复肝脏SIRT1和PPARα节律，但Per1 mRNA节律未完全恢复。局限是几乎均为啮齿类，人类数据少，中枢与外周时钟贡献未系统解析。

6.3 肠道菌群-脂肪组织串扰：SCFAs诱导WAT棕色化、BAT产热和抑制肠道脂质吸收
脂肪产热依赖棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪中UCP1介导的质子漏，是能量消耗重要决定因素。IF相关产热机制包括：SCFAs诱导WAT棕色化，以及餐后BAT产热。小鼠ADF增加Firmicutes/Bacteroidetes比，上调丙酮酸发酵为乙酸和乳酸，SCFAs增加MCT1，诱导腹股沟WAT棕色化，上调UCP1、PGC-1α、PRDM16；Akkermansia muciniphila定植有类似效应。16:8 IF增加肥胖小鼠餐后氧耗（VO₂）、产热和BAT温度，BAT去神经或UCP1缺失可消除；瘦素缺陷ob/ob小鼠缺乏该获益，提示瘦素信号关键。再喂食使瘦鼠血浆瘦素增加约8倍，激活下丘脑–肾上腺髓质–BAT轴和β-肾上腺素能信号；脉冲式喂食增加体温并减少体重增加。IF还通过增加Lactobacillus和Akkermansia muciniphila抑制PI3K/AKT/mTORC1/SREBP1通路，减少肠道脂质吸收。局限是WAT棕色化与BAT产热相对贡献未比较，人类转化不确定，瘦素-BAT通路主要在急性再喂食中研究。

6.4 通过SIRT3–AMPK–mTOR通路增强细胞自噬
自噬通过形成自噬体、与溶酶体融合降解受损细胞器和错误折叠蛋白，维持代谢稳态。IF限制营养，升高AMP/ATP比，激活AMP依赖蛋白激酶（AMPK），磷酸化ULK1启动自噬体形成，同时通过TSC1/TSC2抑制mTORC1，解除其对ULK1的抑制。临床前研究显示ADF大鼠骨骼肌自噬体增加，AMPKα、磷酸化AMPK、ULK1上调，LC3-II/LC3-I比升高、p62降低。高脂肥胖小鼠中ADF上调SIRT3并激活AMPK，抑制SIRT3减弱胰岛素增敏；ADF还降低肝脏mTOR磷酸化，增加LC3-II/LC3-I，降低p62，改善糖耐量和甘油三酯。这些表明IF通过SIRT3上调、AMPK激活和mTORC1抑制增强自噬，改善糖脂利用。局限是全部证据来自啮齿类，人类是否激活自噬及是否独立于热量限制尚不清楚。

7 结论
IF可能通过时间生物学调节糖脂稳态，提供超越减重的代谢获益，但与热量限制直接比较结果混合。IF建立进食时间窗诱导能量赤字，降低体重和脂肪，改善胰岛素敏感性和脂质参数，为代谢病防治提供营养策略。机制上，IF重塑肠道菌群促进SCFAs、增强肠屏障；协调中枢和外周昼夜节律；诱导WAT棕色化增加能量消耗；通过SIRT3–AMPK–mTOR增强自噬流，改善线粒体功能和代谢废物清除。许多机制来自临床前研究，需严格转化验证。IF可能伴头晕、低血糖和毛囊再生障碍等不良反应，临床转化应评估个体代谢特征和耐受性，实施个体化方案；未来需大规模随机试验验证时间生物学机制并识别预测生物标志物。