《Frontiers in Pharmacology》：Health technology assessment of long-acting erythropoiesis-stimulating agents for the treatment of renal anemia in China
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摘要
引言： 肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的常见并发症，与心血管疾病发病率和死亡率的增加以及生活质量的下降相关。长效促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents, ES
摘要
引言： 肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的常见并发症，与心血管疾病发病率和死亡率的增加以及生活质量的下降相关。长效促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents, ESAs）在给药便利性和依从性方面具有优势，但目前缺乏在中国医疗背景下对这些药物进行比较的全面多维评估。
目的： 本研究旨在对长效ESAs进行多维定量评价，为医疗机构药物遴选和临床合理用药提供参考。
方法： 基于《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南（第三版）》推荐的方法，研究人员从有效性（28分）、安全性（27分）、药学特性（27分）、经济性（10分）和其他属性（8分）五个维度对三种长效ESAs进行评估。
结果： 最终评估得分从高到低依次为：持续性促红细胞生成素受体激活剂（continuous erythropoietin receptor activator, CERA）80.39分、培莫沙肽（pegmolesatide）73.04分、达依泊汀α（darbepoetin alfa）71.70分。CERA在安全性和其他属性方面得分最高，达依泊汀α在经济性方面排名第一，培莫沙肽在药学特性方面表现最佳。
结论： 根据评分结果，CERA、培莫沙肽和达依泊汀α均超过指南定义的强推荐阈值（>70分），可纳入医疗机构强推荐药物目录。本研究为医疗机构遴选长效ESAs提供了科学、合理且安全的依据。
长效促红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血的多维评估：一项基于中国医疗机构药品遴选框架的卫生技术评价研究解读
一、研究背景与问题提出
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，严重损害患者生活质量，并与CKD进展、心血管不良事件风险增加及全因死亡率升高密切相关。全球约8.5亿人患有CKD，非透析CKD患者贫血患病率达51.5%，透析患者中超过90%。肾性贫血的发病机制涉及促红细胞生成素绝对或相对缺乏、铁代谢紊乱、尿毒症毒素对红细胞生成的抑制以及炎症等多重因素。
促红细胞生成刺激剂（ESAs）是临床治疗肾性贫血的常用药物，临床可选择短效和长效两类。短效ESAs在中国应用历史悠久，有大量国内外指南和共识支持。相比短效ESAs，长效ESAs具有半衰期更长、注射频率更低、患者治疗依从性更好以及减轻医务人员工作负担等优势。近年来，包括达依泊汀α（darbepoetin alfa）、持续性促红细胞生成素受体激活剂（CERA）和培莫沙肽（pegmolesatide）在内的长效ESAs相继在中国获批上市，为肾性贫血治疗提供了新选择。
然而，目前缺乏在中国医疗背景下对这些药物进行综合多维比较的评估。快速卫生技术评估（rHTA）是全面系统收集临床研究和实践证据，分析药物安全性、有效性、经济性和患者依从性的过程，是药品供应保障决策的重要技术工具。《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南（第三版）》提供了标准化、系统化、科学化的药品评价遴选框架。该版指南相较于第二版，强化了以临床价值为中心的评价导向，将有效性和安全性权重分别从27分和25分提高至28分和27分，其他属性权重从10分降至8分，药学特性权重微调至27分。基于此框架，研究人员对三种长效ESAs进行多维定量评价，旨在为医疗机构药物遴选和合理应用提供参考依据。
二、研究设计与技术方法
本研究基于《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南（第三版）》推荐的方法，采用迷你卫生技术评估（Mini-HTA）与客观判断分析系统（SOJA）相结合的方式，通过改良德尔菲共识程序确定评价标准及权重系数。研究人员从五个维度对药物进行定量评分：有效性（适应证、指南推荐、临床疗效）、安全性（不良反应、药物相互作用、特殊人群用药）、药学特性（药理作用、体内过程、药学及储存条件）、经济性（同通用名药物及替代药物平均日治疗费用比较）和其他属性（国家医保、国家基本药物等）。
纳入标准包括：经国家药品监督管理局（NMPA）批准用于CKD患者肾性贫血、符合长效ESA定义、有公开药品说明书/临床试验数据/价格信息。排除标准包括短效ESAs、无肾性贫血适应证药物以及非ESA类药物如低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）。研究人员系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间截至2026年3月31日。不良反应分级主要依据药品说明书和不良事件通用术语标准（CTCAE）6.0版。药品价格来自省级采购平台、国家医保信息数据库及国家药品监督管理局药品审评中心等权威信息查询平台。两名药师独立进行评估，评分差异超过3分时邀请领域专家讨论达成最终决定。评价者间一致性通过组内相关系数（ICC）评估，最终ICC为0.984（95% CI: 0.976–0.989），表明具有极好的一致性。
三、研究结果
3.1 有效性维度（28分）
在适应证方面，肾性贫血被归类为高风险疾病，疾病进展可能危及生命或造成永久性损害，三种长效ESAs均为常规治疗药物，各得2分。ESAs是CKD贫血的一线治疗药物，三种药物在VEN分析中均得5分。指南推荐方面，达依泊汀α和CERA均获得最高推荐等级IA级，各得10分；培莫沙肽因上市时间短、目前仅在中国可用、尚未纳入多数国际指南，得9分。临床疗效方面，达依泊汀α在主要疗效终点（血红蛋白水平）上显示出优效性（5分），CERA显示非劣效性（4分），培莫沙肽显示优效性（5分）；次要终点方面，达依泊汀α和培莫沙肽各得3分，CERA得2分。三种药物均满足临床疗效标准，各得2分。有效性总分：达依泊汀α 27分、CERA 25分、培莫沙肽 26分。
3.2 安全性维度（27分）
不良反应方面，达依泊汀α的轻中度不良反应包括高血压、超敏反应、皮疹/红斑、注射部位疼痛（发生率≥1%至<10%），严重不良反应包括卒中、惊厥、血栓栓塞事件，得3分；CERA最常见不良反应为高血压、血管通路血栓形成、头痛，严重不良反应罕见（<0.01%），得6分；培莫沙肽最常见不良反应为高血压（发生率5.7%），高级别肝毒性比例0.7%，电解质异常8.2%，超敏反应发生率0.2%，得4分。特殊人群方面，达依泊汀α和CERA适用于儿童患者各得2分，培莫沙肽缺乏儿童数据得0分；三种药物均适用于老年患者各得1分；均无孕妇及哺乳期妇女临床研究数据各得0分；肝功能不全方面，CERA得4分、培莫沙肽得2分、达依泊汀α得0分；肾功能不全方面三种药物各得4分。药物相互作用方面，达依泊汀α需调整剂量得2分，CERA和培莫沙肽无需调整剂量各得3分。其他方面，达依泊汀α得0.4分、CERA得0.6分、培莫沙肽得0.4分；三种药物均有特殊用药警告各得0分。安全性总分：达依泊汀α 12.4分、CERA 20.6分、培莫沙肽 14.4分。
3.3 药学特性维度（27分）
药理作用方面，达依泊汀α为“相同机制、新型结构”的增量创新，得3分；CERA和培莫沙肽因创新作用机制各得5分。体内过程方面，三种药物药代动力学参数完整，各得5分。药剂学与使用方法方面，三种药物主要成分和辅料明确各得1分；达依泊汀α和CERA为固定剂量预充式注射器，不利于精确剂量调整，各得0.5分，培莫沙肽规格和包装满足临床需求得1分；三种药物均可皮下注射各得0.5分；治疗期间需根据血红蛋白调整剂量各得0.8分；达依泊汀α和CERA每1–2周给药一次各得1.8分，培莫沙肽每月一次得2分；三种药物均无需特定时间给药各得2分；均需在专业医疗人员监督指导下使用各得1分。储存条件方面，三种药物均需2°C–8°C冷藏避光保存各得1分。有效期方面，达依泊汀α为24个月得1.5分，CERA和培莫沙肽为36个月各得2分。药学特性总分：达依泊汀α 18.8分、CERA 21.3分、培莫沙肽 22分。
3.4 经济性维度（10分）
三种药物均为原研药，无其他仿制药等效替代，同通用名药物比较各得3分。替代药物比较方面，假设患者体重70kg，达依泊汀α平均日治疗费用最低（16.47元），得7分；CERA日治疗费用19.24元，得5.99分；培莫沙肽日治疗费用27.82元，得4.14分。经济性总分：达依泊汀α 10分、CERA 8.99分、培莫沙肽 7.14分。
3.5 其他属性维度（8分）
三种药物均纳入国家医保谈判药品目录乙类且有支付限制，各得1.5分；均未纳入国家基本药物目录各得0分；均未纳入国家集中采购各得0分；均为原研药各得1分。生产企业排名方面，达依泊汀α生产企业Terumo未进入全球销售额前50强得0分，CERA生产企业Roche排名全球第四得1分，培莫沙肽生产企业江苏豪森药业进入工信部百强榜得1分。全球使用情况方面，达依泊汀α和CERA在中国、美国、欧洲和日本均有销售各得1分，培莫沙肽仅在中国销售得0分。其他属性总分：达依泊汀α 3.5分、CERA 4.5分、培莫沙肽 3.5分。
四、讨论与结论
三种长效ESAs最终总分分别为：CERA 80.39分、培莫沙肽73.04分、达依泊汀α 71.70分，均超过70分的强推荐阈值。研究人员强调，这一排名反映的是在预设评分框架内对证据的综合，不应被解释为直接比较有效性证据或确立某种药物固有临床优越性。
在有效性维度，达依泊汀α凭借多项多中心随机临床试验证据获得最高分。CERA在主要疗效终点显示非劣效性。培莫沙肽虽临床疗效良好，但因上市时间短、缺乏国际指南支持而得分相对较低。在安全性维度，CERA因无需根据肝功能损害程度调整剂量且中重度不良反应发生率较低而得分最高。敏感性分析显示，将肝功能损害子标准权重变化±50%时，CERA始终排名第一，排名结果稳健。在药学特性维度，培莫沙肽每月一次给药提高患者依从性，CERA和培莫沙肽在有效期方面具有优势。在经济性维度，达依泊汀α因纳入国家医保目录后价格降至原价约三分之一，展现出最显著的价格优势，与既往研究显示达依泊汀α比促红细胞生成素（EPO）更具成本效益的结论一致。在其他属性维度，CERA因生产企业Roche的全球地位及其在中国、美国、欧洲和日本的市场覆盖而得分最高。
研究人员指出，长效ESAs通过结构修饰延长体内半衰期，将给药频率降至每周一次甚至每月一次，在保持有效性和安全性的同时大幅降低治疗负担，提高患者依从性，推动肾性贫血管理进入精准、高效、安全的新时代。培莫沙肽作为全球首个高选择性促红细胞生成素受体肽激动剂和中国唯一获批的长效月制ESA，具有显著优势，但仍面临上市时间短、临床数据有限和患者直接治疗成本较高等挑战。值得注意的是，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）虽已在多部指南中与ESAs并列推荐，但本研究为预设聚焦于长效ESAs的类别特异性快速HTA，未纳入HIF-PHIs，当前排名仅反映三种长效ESAs之间的相对比较。
