《Frontiers in Aging Neuroscience》：Comparative efficacy of non-pharmacological interventions for amnestic mild cognitive impairment: a network meta-analysis
背景： 遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment, aMCI）是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的关键前驱阶段，患病率约为10.03%，年转化率为5%–10%。针灸、艾灸、认知疗法、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）及太极拳等非药物干预被认为具有潜在治疗价值，然而各干预措施间的疗效比较仍不明确。
方法： 研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方及维普数据库，检索时限自建库至2026年3月。纳入比较两种及以上非药物干预措施治疗aMCI的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），采用RoB2工具评估方法学质量。以认知功能评分变化为主要结局指标，分别采用简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）进行测量，开展频率学派网络荟萃分析。统计分析使用R软件（4.4.3版）的netmeta包完成，计算均数差（mean difference, MD）及95%置信区间（confidence interval, CI），采用累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）对干预措施进行排序，通过节点劈裂法评估一致性，漏斗图评估发表偏倚，敏感性分析检验结果稳健性。
结果： 共纳入32项随机对照试验，其中22项报告了MMSE评分，21项报告了MoCA评分。网络荟萃分析显示，手针联合艾灸在改善MMSE评分方面排名第一（SUCRA = 87.9%），显著优于常规治疗（MD = 1.65，95% CI：0.01至3.29），太极拳（SUCRA = 76.7%）和电针（SUCRA = 71.7%）分别位居第二、三位。在MoCA评分改善方面，手针联合艾灸同样排名第一（SUCRA = 95.3%），手针（SUCRA = 71.5%）和艾灸（SUCRA = 65.9%）分列第二、三位。两项结局指标结果一致，提示以中医药为基础的非药物干预措施显示出良好疗效并获得较高排序。然而，绝对效应量较为有限，且联合干预的最高排序因局部不一致性及信息试验数量较少而具有不确定性。
结论： 非药物干预对遗忘型轻度认知障碍患者认知功能具有适度的有益作用，以中医药为基础的干预方式在两项结局指标中均持续占据最高排序。手针联合艾灸排序最高，但鉴于局部不一致性及信息试验数量较少，该排序具有不确定性，且证据确定性受纳入研究方法学质量的限制。鉴于其良好的安全性特征，上述干预措施更适合作为辅助治疗。未来需开展大规模、严谨设计的随机对照试验，包括联合干预与单一干预的头对头比较，以进一步证实上述发现。
系统评价注册： PROSPERO：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD420251007806，注册号：CRD420251007806。
论文主体内容总结
1 引言
轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的关键前驱阶段，根据是否存在记忆损害可分为遗忘型MCI（amnestic MCI, aMCI）和非遗忘型MCI。流行病学数据显示，aMCI在MCI各亚型中占比最高，患病率约10.03%，且在经济欠发达地区发病率显著高于发达地区。从病理学角度看，aMCI与AD病理关联最为密切，患者表现出更严重的β-淀粉样蛋白沉积，这也解释了为何aMCI向AD的转化率最高，年转化率为5%–10%。值得注意的是，aMCI具有潜在可逆性，部分患者可通过早期干预恢复正常认知功能。现有证据证实认知训练、生活方式干预、经颅电磁刺激、针灸和太极拳等非药物方法可有效改善aMCI患者的认知功能。
目前全球尚无获批用于MCI的药物干预。尽管某些药物如苯甲酸钠和左乙拉西坦缓释制剂在临床试验中显示出对整体认知功能的适度改善，但这些研究仍处于试验阶段，尚未获得监管批准用于广泛临床。因此，非药物干预已成为延缓MCI认知衰退的关键策略。
在现有非药物疗法中，认知行为疗法通过结构化训练促进神经可塑性、增强突触连接和促进神经网络重组来改善认知功能。无创脑刺激技术包括重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激，可调节皮层兴奋性、增强神经可塑性和功能连接，并可能发挥抗神经炎症作用。有氧运动通过促进海马神经发生、增加脑血流量和降低血管阻力来改善认知功能。虚拟现实通过沉浸式多感官交互环境激活和重组神经网络。同时，中医药疗法具有独特优势：针灸已被证明通过调节脑网络连接、减少β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化、减轻氧化应激以及调节外周免疫功能和神经炎症等多重机制改善认知功能；艾灸通过增强脑能量代谢和改善肠道菌群稳态发挥有益作用；八段锦和太极拳等中医药运动整合了身体活动、呼吸调节和冥想，可改善认知障碍患者的整体认知功能、执行功能和记忆力。
然而，现有研究主要局限于单一干预与安慰剂或无治疗对照的比较，不同治疗方式之间的头对头比较较少。传统配对荟萃分析仅限于两种干预之间的直接比较，无法在多干预情境中建立全面的疗效层级。鉴于aMCI非药物干预头对头随机对照试验相对缺乏，网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA）通过构建干预连接网络整合直接和间接证据，可实现多种治疗的同时比较和层级排序。该研究聚焦aMCI亚型，采用NMA综合评估认知训练、无创脑刺激和中医药疗法三类非药物干预，以MMSE和MoCA评分作为主要结局指标。
2 材料与方法
2.1 方案与注册
本研究方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD420251007806），报告过程严格遵循PRISMA 2020声明。
2.2 纳入标准
纳入标准依据PICOS框架制定：（1）人群：根据国际公认诊断标准确诊为aMCI的成人；（2）干预：任何非药物干预，如手针、艾灸、电针、太极拳、认知干预或无创脑刺激；（3）对照：另一种符合条件的非药物干预或对照条件，包括主动对照、安慰剂对照、常规治疗或无干预；（4）结局：MMSE和/或MoCA评分变化；（5）研究设计：随机对照试验。排除标准包括继发性认知障碍、未明确aMCI亚型、非RCT设计、重复发表或数据重叠、数据不完整以及仅在单一研究中报告的干预措施。
2.3 检索策略
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science以及中国知网、维普和万方三个中文数据库，检索时限自建库至2026年3月。检索策略结合医学主题词和自由词构建，经过多轮预检索和优化确定最终策略，并手动检索相关综述的参考文献列表以尽量减少遗漏。
2.4 数据筛选与提取
两名研究人员独立根据纳入标准进行标题、摘要和全文阶段的筛选并独立提取数据。提取内容包括研究特征、受试者特征、干预措施和结局指标。当研究仅报告基线和干预后均值和标准差而未报告基线变化标准差时，采用推荐公式进行估算。缺失数据通过联系原作者解决。
2.5 偏倚风险评估
两名研究人员使用Cochrane偏倚风险2.0工具独立评估纳入随机对照试验的偏倚风险，涵盖随机化过程、偏离预期干预、结局数据缺失、结局测量和选择性报告五个领域。总体而言，15项研究（46.9%）被评为低风险，17项研究（53.1%）存在一定问题，无研究被评为高风险，纳入研究的总体方法学质量可接受。
2.6 网络荟萃分析证据确信度
基于偏倚风险评估，研究人员使用CINeMA框架对主要结局的证据确信度进行评级，评估六个领域：研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性和不连贯性。不精确性、异质性和不连贯性的判断以MMSE最小重要差异1.3分和MoCA最小重要差异1.2分为参照。
2.7 数据合成与统计分析
网络荟萃分析采用频率学派随机效应模型整合直接和间接证据。首先构建网络图可视化干预间连接关系，节点大小与各干预总样本量成正比，边缘宽度代表各直接比较的研究数量。模型假设一致性，采用DerSimonian–Laird估计器估计研究间方差。主要结果以森林图和联赛表呈现相对效应估计值及95%置信区间，并使用SUCRA值确定各干预的相对排序。通过I2统计量和τ2值评估统计异质性，采用节点劈裂法检测直接和间接比较间的局部不一致性，并应用设计×治疗检验评估全局不一致性。
3 结果
3.1 研究筛选与特征
从七个数据库共识别978条记录，去除421条重复记录后剩余557篇进行标题和摘要筛选，排除235篇不相关文章。对剩余322篇全文进行资格评估，排除290篇后最终纳入32项随机对照试验，包含11种不同干预措施。其中22项研究以MMSE为结局指标，21项以MoCA为结局指标。共纳入2142名受试者，干预措施包括艾灸、电针、手针、手针联合艾灸、太极拳、认知行为疗法、经颅磁刺激及各类对照条件。纳入研究分布于六个国家，其中中国26项（81.3%）、韩国2项（6.3%），德国、美国、希腊和英国各1项。32项研究中16项以英文发表，16项以中文发表。
3.2 偏倚风险评估
在随机化过程方面，19项研究（59.4%）被评为低风险，13项研究（40.6%）因具体分配方法报告不充分或缺乏分配隐藏信息而存在一定问题。在偏离预期干预方面，30项研究（93.8%）为低风险，仅2项研究存在一定问题。在结局数据缺失方面，30项研究为低风险。在结局测量方面，27项研究（84.4%）为低风险。在选择性报告方面，24项研究（75.0%）为低风险。总体而言，15项研究（46.9%）为低风险，17项研究（53.1%）存在一定问题，无高风险研究。
3.3 配对荟萃分析结果
以常规治疗为对照进行随机效应模型配对荟萃分析。在MMSE结局中，10种干预措施与常规治疗比较，仅手针联合艾灸显示出统计学显著改善（MD = 1.65，95% CI：0.01至3.29）。在MoCA结局中，8种干预措施与常规治疗比较，同样仅手针联合艾灸显示出统计学显著改善（MD = 1.68，95% CI：0.30至3.06）。
3.4 网络荟萃分析结果
分别对MMSE和MoCA结局进行网络荟萃分析。对于MMSE，手针联合艾灸获得最高SUCRA概率（87.9%），太极拳（76.7%）和电针（71.7%）紧随其后。对于MoCA，手针联合艾灸再次显示最高概率（SUCRA = 95.3%），手针（71.5%）和艾灸（65.9%）分列第二、三位。与常规治疗相比，手针联合艾灸在MMSE评分方面显示统计学显著改善（MD = 1.65，95% CI 0.01至3.29）；在MoCA方面，手针联合艾灸显著优于常规治疗（MD = 1.68，95% CI 0.30至3.06），而安慰剂对照显著劣于常规治疗（MD = ?1.82，95% CI ?3.22至?0.42）。中医药干预在两项认知结局中均持续获得高于非中医药对照的排序。
3.5 异质性与一致性评估
对于MMSE，观察到显著异质性（τ2 = 0.85，I2 = 77.6%，Q = 62.51，df = 14，p < 0.001），SIDE劈裂法未检测到统计学显著不一致性。对于MoCA，同样存在显著异质性（τ2 = 0.80，I2 = 73.8%，Q = 49.55，df = 13，p < 0.001），SIDE劈裂法发现涉及手针联合艾灸的两项比较存在统计学显著局部不一致性：手针联合艾灸与艾灸的直接和间接估计方向相反（直接MD = 1.92 vs. 间接MD = ?0.88；p = 0.047）；手针联合艾灸与常规治疗的两个估计虽均支持手针联合艾灸但幅度差异显著（直接MD = 0.40 vs. 间接MD = 3.20；p = 0.047）。由于手针联合艾灸仅由三项小型试验提供信息，这种不一致性实质性降低了相应网络估计的置信度。随机效应加权的设计×治疗检验对两项结局均不显著，表明无全局不一致性。
3.6 稳健性评估与异质性探索
3.6.1 敏感性分析
对于MoCA，三项研究被确定为有影响力研究，排除后I2分别降低19.2%、10.5%和16.0%。对于MMSE，排除一项研究后异质性降低最显著（I2从77.6%降至62.9%）。这些研究具有小样本量和短干预持续时间的特点。尽管这些单项研究具有影响力，但所有敏感性场景中总体治疗排序和效应方向保持一致。排除手针联合艾灸节点后未检测到全局不一致性，其余干预排序得以保留：艾灸、太极拳和手针在MMSE中保持最高排序（SUCRA分别为85.7%、80.2%和78.1%），艾灸和手针在MoCA中保持最高排序（SUCRA分别为88.5%和83.6%），且艾灸在MoCA中显示对常规治疗的统计学显著改善（MD = 1.24，95% CI 0.05至2.44）。这表明不一致性局限于手针联合艾灸节点，其余干预的相对排序是稳健的，手针联合艾灸的最高排序应视为初步结论。
3.6.2 发表偏倚
采用Egger线性回归检验、Begg秩相关检验和剪补法评估发表偏倚。MMSE检测到显著不对称性（Egger：截距 = 2.79，p < 0.001；Begg：τ = 0.38，p = 0.010），MoCA亦检测到（Egger：截距 = 2.24，p = 0.002；Begg：τ = 0.28，p = 0.080）。剪补法为MMSE估算补充6项研究、为MoCA补充7项研究，调整后合并估计分别为MD = 0.92（95% CI 0.37至1.46）和MD = 1.04（95% CI 0.50至1.58）。调整后估计方向与主分析一致，但效应幅度分别减弱约31%和36%，提示主分析可能存在一定程度的高估。
3.6.3 元回归
以样本量、女性比例、平均年龄、基线认知评分和干预持续时间为协变量进行元回归。对于MMSE，较大样本量与显著较小的治疗效果相关（β = ?0.0061/人，p = 0.004，R2 = 46.9%），较高基线认知评分与较小改善相关（β = ?0.4710/分，p < 0.001，R2 = 41.5%）。女性比例、平均年龄和干预持续时间无显著关联。对于MoCA，无协变量在主要和敏感性分析中均具有统计学显著性。这些发现表明MMSE结局的异质性主要归因于小研究效应和基线严重程度差异，而MoCA结局的异质性在很大程度上仍无法由所检查的研究层面特征解释。
3.7 证据确信度
使用CINeMA框架对每项网络估计的证据确信度进行评级。对于MMSE（45项比较），38项比较确信度为中等，7项为极低；对于MoCA（36项比较），27项为中等，9项为极低。极低评级主要源于异质性的重大问题和涉及手针联合艾灸比较的不连贯性问题。
4 讨论
这项基于32项随机对照试验的网络荟萃分析为非药物干预治疗aMCI提供了全面证据。中医药，特别是手针联合艾灸，显示出最高的最佳治疗概率，但鉴于局部不一致性，该排序应视为初步结论。总体而言，各干预的效应量较为有限，可能反映了aMCI固有的治疗抵抗性，这是一种以进行性神经退行为特征且难以逆转的疾病状态。
元回归识别出样本量和基线认知评分为MMSE结局的显著调节因素。较小试验中治疗效果较大，与发表偏倚分析中检测到的小研究效应一致；较低基线评分研究中效果较大，可能反映更严重受损受试者有更大的改善空间或均值回归现象。
适度绝对效应量需要谨慎解读。手针联合艾灸在MMSE和MoCA上相对于常规治疗改善1.65分和1.68分，低于个体水平被认为临床有意义的阈值。MCI的最小临床重要差异约为1–3个MMSE分，最小可检测变化估计为MMSE 3分和MoCA 4分。因此这些估计应解读为群体水平平均效应而非个体可感知获益，且可能因上述小研究效应而有所膨胀。尽管如此，对于尚无获批疾病修饰药物且高度流行的疾病，适度平均改善在群体水平上仍可能具有意义，尤其是考虑到这些干预的良好安全性和成本特征。
研究中还注意到MCI向正常认知逆转的已知现象。约24%的MCI个体被估计可逆转为正常认知，因纳入试验均未报告逆转结局，部分观察到的改善（尤其是对照组）可能反映自然波动而非干预效应。
关于干预组合，由于评估其他联合方法的研究有限，该分析仅纳入一种联合疗法。临床上联合疗法虽常见，但其效应并非简单相加，可能存在协同、拮抗或调节性相互作用。方法学上，纳入多种数据稀疏的联合疗法会损害网络连接性和估计精度。手针联合艾灸因具有足够数据且代表中医实践中常用的临床相关组合而被保留。
节点劈裂结果显示手针联合艾灸与艾灸及常规治疗的直接和间接证据方向不一致，且该节点仅基于三项小型试验。尽管网络其余部分在排除该节点后保持稳健，但手针联合艾灸的最高SUCRA排序是初步的，不应被视为优于单一干预措施的证据。
关于结局指标，MMSE和MoCA分别分析而非使用标准化均数差合并，基于两种工具评估的认知领域不同：MMSE主要评估记忆和定向力，对执行功能敏感性有限；MoCA专门设计用于检测轻度认知障碍，包含评估执行功能、工作记忆和视空间能力的任务。两项结局的分析确实显示干预排序存在显著差异，强调了在MCI研究中采用领域特异性评估的重要性。
发表偏倚评估检测到显著不对称性，剪补法调整后效应减弱但方向一致，支持这些干预确实具有真实但适度的认知益处。
研究存在若干局限性：研究间存在显著异质性；网络几何结构显示某些干预对之间的直接比较有限；手针联合艾灸节点的局部不一致性降低了其网络估计的置信度；中位随访时间12周限制了对认知获益持续性的结论；小研究效应和潜在选择性报告无法完全排除。
5 结论
这项网络荟萃分析提示，非药物干预是aMCI管理中有价值的辅助选择，以中医药为基础的干预方式在两项认知结局中持续占据最高排序，手针联合艾灸排序最高。然而，对认知评分的影响较为有限，联合干预的最高排序因局部不一致性和信息试验数量较少而具有不确定性，元回归表明合并效应在较小试验和基线认知评分较低的研究中更大，强调需要谨慎解读。未来研究应优先关注长期疗效试验和联合与单一干预的充分把握度头对头比较。
