《Communications Medicine》：Long-term clinical and biomarker observations following rituximab exposure in two siblings with CSF1R-related leukoencephalopathy: a preliminary familial case series
编辑推荐：
中文摘要翻译：
背景：集落刺激因子1受体（CSF1R）相关白质脑病（CRL）是一种罕见的微胶质细胞病，以进行性神经退行性变为特征。STAT3信号通路受损会减少微胶质细胞数量并限制其清除细胞碎片的能力，导致持续性炎症和脑组织损伤，进而激活外周CD20?B细胞。这
中文摘要翻译：
背景：集落刺激因子1受体（CSF1R）相关白质脑病（CRL）是一种罕见的微胶质细胞病，以进行性神经退行性变为特征。STAT3信号通路受损会减少微胶质细胞数量并限制其清除细胞碎片的能力，导致持续性炎症和脑组织损伤，进而激活外周CD20?B细胞。这些细胞迁移至中枢神经系统（CNS）并分泌白细胞介素-6（IL-6），放大炎症反应并进一步扰乱STAT3信号传导，形成自我强化的循环，驱动白质损伤。
方法：研究人员描述了一个家庭中的两名同胞姐妹，均携带相同的杂合性CSF1R变异（c.2562T>A，p.Asn854Lys），在2014至2017年间以同情性、标签外用药方式接受了四次利妥昔单抗（RTX；500 mg）输注。长期疾病轨迹通过标准化临床评分量表和脑磁共振成像（MRI）评估。作为次要生物标志物结局，评估了血清和脑脊液中的神经丝轻链（NfL）浓度。
结果：在两名同胞中，RTX暴露后EDSS评分分别在5年内稳定于6.5和7.0，其他功能与认知领域呈现混合轨迹。在23年MRI随访期内，患者出现脑萎缩。治疗后期间，脑MRI未观察到新发局灶性病灶，CSF-NfL和CSF-CXCL13水平恢复正常。
结论：在这项初步家族病例系列中，两名携带相同CSF1R变异的同胞在RTX暴露后表现出长期临床稳定性和良好的生物标志物轨迹。患者1治疗前病程约13年，提示其疾病进展本身较缓慢，在非对照观察中无法完全与治疗效果区分。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
CSF1R相关白质脑病（CSF1R-related leukoencephalopathy，CRL）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，以弥漫性白质变性、认知障碍、运动功能障碍和行为改变为主要特征。该疾病属于微胶质细胞病谱系，核心病理驱动因素是中枢神经系统（CNS）内微胶质细胞功能障碍。CSF1R基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，对微胶质细胞及外周单核吞噬细胞的发育、存活和功能至关重要。CSF1R突变导致微胶质细胞数量减少和功能受损，细胞碎片清除能力下降，进而引发继发性炎症反应。外周CD20?B细胞被激活并浸润CNS，通过分泌白细胞介素-6（IL-6）加剧慢性炎症，进一步破坏STAT3信号通路的稳态，形成自我强化的炎症循环，驱动白质损伤和脱髓鞘。目前CRL缺乏有效的疾病修饰疗法，既往研究尚未系统评估B细胞靶向治疗在该疾病中的潜在价值。研究人员基于CRL病理机制中B细胞介导炎症的假设，探索利妥昔单抗（rituximab，RTX）——一种靶向CD20的单克隆抗体——在CRL患者中的长期疗效与安全性。
二、研究设计与主要结论
研究人员报告了一个家庭中两名携带相同杂合性CSF1R错义变异（c.2562T>A，p.Asn854Lys）的成年女性同胞，两人最初均被诊断为多发性硬化（MS），在基因确诊后修正为CRL。两名患者在2014至2017年间以同情性、标签外方式接受了四次RTX输注（每次500 mg，每6个月一次）。研究评估了治疗后的长期临床轨迹、影像学变化及生物标志物水平。结果显示，两名患者的EDSS评分在5年内分别稳定于6.5和7.0；脑MRI在治疗后8至11年随访中未出现新发局灶性病灶或新增强化病灶；CSF-NfL和CSF-CXCL13水平在治疗后下降并趋于正常。然而，两名患者均出现进行性脑萎缩。患者1在RTX治疗前已有约13年病程，提示其本身属于缓慢进展表型，治疗后的稳定性不能完全归因于RTX效应。该研究首次报道了基因确诊CRL患者接受RTX暴露的长期临床和生物标志物随访数据，为B细胞靶向治疗在CRL中的潜在价值提供了初步的、假设生成的证据。
三、关键技术方法
该研究采用了多种评估手段。遗传分析方面，通过Sanger测序在CENTOGENE实验室确认CSF1R基因第20外显子变异，并采用ACMG/AMP/ClinGen序列变异解读框架进行致病性分类。临床评估方面，因CRL缺乏疾病特异性评分工具，研究人员组装了多模态评估体系，包括MDS-UPDRS（帕金森症状评估）、改良Hoehn和Yahr分期、Schwab和England日常生活活动量表、ALSFRS-R（运动神经元功能）、HADS（焦虑抑郁筛查）、EDSS（残疾状态）、MMSE和SDMT（认知评估）、MSIS-29和EQ-5D（生活质量）。影像学方面，采用常规T2-FLAIR和增强T1序列评估局灶病灶负荷和强化情况，并应用REMyDI/MyCPF定量髓鞘成像技术进行探索性髓鞘含量测量。生物标志物方面，使用Simoa? NF-light Advantage Kit测量CSF和血清NfL浓度。患者来自瑞典卡罗林斯卡大学医院神经内科门诊。
四、研究结果
病例1：患者1为两姐妹中的年长者，2002年（43岁）初诊为MS，2013年基因确诊CRL，2015年启动RTX治疗。治疗前EDSS为6.0，治疗后三次标准化随访（2020、2022、2025）中EDSS稳定于6.5。MRI随访显示2017年至2025年无新发局灶病灶或强化病灶，但脑脊液间隙增宽提示进行性脑萎缩。定量髓鞘成像显示MyCPF值从2017年的12.2%升至2024年的13.4%，提示脱髓鞘速率可能减缓。CSF-NfL和CSF-CXCL13在RTX治疗期间低于治疗前水平。认知评分波动（MMSE 23、17、23；SDMT 20、12、15），神经精神症状显著恶化（HADS抑郁从5升至19，焦虑从7升至21），研究人员归因于不良外部生活事件。
病例2：患者2于2008年以关节痛和疲劳起病，2012年神经科转诊后拟诊MS，2013年经级联筛查确认携带相同CSF1R变异，2014至2016年接受四次RTX输注。第三次输注后CSF-NfL恢复正常，第四次输注后CSF-NfL低于参考截断值。2016年和2025年MRI随访未发现新发局灶病灶或强化病灶，但同样出现进行性脑萎缩。EDSS在三次随访中稳定于7.0。MDS-UPDRS Part III波动明显（40、23、43），认知评分无方向性趋势（MMSE 12、18、14；SDMT 5、4、6）。HADS抑郁评分持续处于异常范围（16、18、17），焦虑评分从13升至19，与研究期间的家庭层面心理社会事件（丧亲及近亲健康危机）时间吻合。
五、讨论与结论总结
讨论部分指出，CRL的病理生理核心是CSF1R单倍剂量不足导致的微胶质细胞功能障碍，而外周CD20?B细胞浸润并分泌IL-6可能通过STAT3信号通路加剧神经炎症和白质损伤。RTX通过清除CD20?B细胞可能中断这一炎症循环。然而，研究人员明确指出其机制解释是基于临床、影像和生物标志物数据的回顾性整合，而非对IL-6、STAT3磷酸化或B细胞表型的直接测量。研究存在多重局限：样本量仅两名同胞患者，共享遗传背景和环境暴露限制普适性；患者1治疗前病程超过十年，本身属于缓慢进展表型；两名患者均有既往免疫调节治疗史，无法建立真正未治疗基线；标准化评估量表自2020年才开始，缺乏治疗前可比数据；所用临床量表均未在CRL人群中验证；REMyDI/MyCPF髓鞘定量技术尚未在CRL中验证，仅作为方法学探索。研究结论为：RTX暴露后观察到EDSS长期稳定、CSF-CXCL13和CSF-NfL水平下降、MRI无新发局灶病灶，但存在持续脑实质萎缩。这些观察与RTX调节下游炎症通路的假设相容，但尚不能确立RTX作为CRL的疾病修饰疗法。未来需要前瞻性、对照研究，包括与匹配变异类型和治疗前病程的自然史队列进行比较，以评估B细胞靶向策略是否对CRL疾病轨迹产生可测量的影响。
