成人注意缺陷多动障碍（ADHD）个体化额纹状体结构与功能连接映射

《Human Brain Mapping》：Individualised Structural and Functional Frontostriatal Connectivity Mapping in Adult ADHD

　　

从早期神经认知模型到近期大规模元分析的大量研究均强调额纹状体回路在注意缺陷多动障碍（ADHD）中的核心作用。然而，鉴于该障碍具有显著异质性，目前尚不清楚功能性组织化额纹状体环路中哪些具体方面受ADHD影响，以及这些扰乱如何在个体间存在差异。研究人员使用多模态数据集，在40名成人ADHD患者和36名神经典型对照者的个体化回路中研究了额纹状体连接；该数据集包括弥散加权磁共振成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging, MRI），以及在工作记忆更新、静息态和自然主义注意任务期间的功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）。与神经典型对照者相比，成人ADHD患者在一束起源于左侧眶额前额区的纤维束中表现出降低的结构连接强度。然而，使用不同阈值进行个体化感兴趣区（regions of interest, ROIs）构建的对照分析未能重现结构结果。功能数据揭示，ADHD组在言语和视觉空间工作记忆任务期间，连接纹状体与背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）、运动区和眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）的回路连接较弱，而在静息态或自然主义任务期间未发现组间差异。与基于图谱的分析比较突出了个体化连接映射的精确性。总之，这些发现提示，ADHD中额纹状体功能连接异常由纹状体依赖的认知过程（如工作记忆）驱动，并且通过个体化连接映射可实现额纹状体通路的精确映射。

论文解读

研究背景：注意缺陷多动障碍（ADHD，一种以注意不集中、多动和冲动为核心的神经发育障碍）全球患病率约8%，半数以上患者症状从童年持续到成年。成人ADHD在就业、财务管理和长期关系维持方面面临挑战。尽管儿童ADHD研究广泛，成人ADHD及其神经基础仍了解不足。前额和纹状体（striatum，基底节主要输入核团）异常是ADHD最可重复的发现之一；早期神经认知模型强调额纹状体回路（frontostriatal circuits，连接额叶皮层与纹状体的神经环路）参与执行功能、反应抑制和奖赏加工。大规模元分析显示，儿童ADHD有纹状体和额区灰质体积降低及静息态功能连接增加；成人ADHD未发现稳健的纹状体或脑皮层灰质体积改变，但近期元分析报告双侧眶额皮层（OFC，参与情绪和动机调控）邻近的额纹状体白质体积降低。这提示连接改变而非局部灰质差异可能是成人ADHD额纹状体功能障碍更可靠的标志。额纹状体回路平行且部分分离，沿头尾和内外侧梯度组织：前腹侧纹状体更多连接眶额和内侧前额区，后背部更多连接外侧前额、运动前和运动皮层。不同回路承担不同功能，如尾状核尾-背外侧前额叶皮层（dlPFC，参与工作记忆等执行功能）支持工作记忆更新，腹侧/头侧纹状体-眶额/内侧前额参与情绪动机，后壳核-运动前/运动皮层参与运动规划执行。但针对ADHD特定额纹状体连接模式的研究很少，成人尤甚；既往结构研究多显示分数各向异性（FA）降低、平均扩散率增加等，也有相反结果；功能研究多聚焦少量区域或全脑，缺少回路特异分析。因此，研究人员开展本研究，以精细、个体化定义的回路分析成人ADHD的结构和功能连接。

研究人员的目标：第一，基于从纹状体不同区域到额叶皮层的白质纤维束追踪（tractography），在单参与者水平重建额纹状体环路；第二，用多模态数据评估这些回路中ADHD相关改变，包括弥散加权磁共振成像（DW-MRI）结构连接，以及静息态、工作记忆更新任务和自然主义注意条件下的功能磁共振成像（fMRI）功能连接。假设包括成人ADHD患者纹状体与额叶皮层间白质纤维束（streamlines）较少，以及工作记忆相关额纹状体连接较弱，至少在背侧尾状核-dlPFC回路中；对白质微结构、自然主义注意和静息态进行探索性分析。结论提示，ADHD中额纹状体功能连接异常主要由纹状体依赖的认知过程（如工作记忆）驱动，个体化映射可实现精确的额纹状体通路描绘。

关键技术与方法（≤250字）：样本来源为40名成人ADHD患者和36名神经典型（NT）对照者；ADHD患者由赫尔辛基都会区精神科门诊招募并预筛，NT对照者通过大学、成人高中、理工学院和职业学校邮件列表及作者个人联系人招募。采集3 T MRI，包括T1加权、fMRI和DW-MRI（b=1000 s/mm²及b=0 s/mm²）。主要方法：fMRIPrep预处理，FreeSurfer重建，MRtrix3进行基于约束球面反卷积（CSD）的解剖约束纤维束追踪，基于Janssen et al. (2015)的纹状体分割定义六个纹状体感兴趣区（ROIs），通过纤维束端点形成个体化皮层ROI；Nilearn计算功能连接，Dice相似系数评估结构与功能连接空间重叠；采用t检验、ANOVA、MANOVA和错误发现率（FDR）校正。

研究结果：

3.1 背景变量：ADHD与NT在年龄、性别、利手、教育、一般认知、酒精使用、情绪和自然主义任务后测验表现无显著差异；ADHD组注意不集中和多动症状更多，空间running memory表现更差；n-back任务负荷增加时错误增多，但组间命中率无显著差异；ADHD在视觉空间n-back所有水平及数字n-back 2-back水平反应时更快。

3.2 重建额纹状体回路：从每半球六个纹状体种子重建的皮层ROI总体符合既往额纹状体模型：壳核尾侧主要连接初级运动区，背侧连接运动前区，头侧连接OFC；尾状核背侧主要连接外侧前额叶（含背侧、腹侧及额极），腹侧尾状核皮层对应区略偏腹侧和头侧并包括更多腹内侧前额区；头侧尾状核和伏隔核主要连接前扣带皮层（ACC）和眶额区。个体间皮层端点有差异，ADHD组变异稍大；个体化纤维束较预选皮层区域形成的纤维束具有更高每ROI体积纤维束数。

3.3 白质组间差异：
3.3.1 纤维束数量：任何额纹状体ROI对均无FDR校正后组间差异。
3.3.2 纤维束密度：ADHD组左侧头侧壳核与其额叶对应区间纤维束密度显著降低，FDR校正后显著；无FDR校正后组别×半球交互。
3.3.3 微结构：主分析中未发现ADHD与NT在整体微结构属性上的FDR校正后显著差异。

3.4 功能连接：
3.4.1 数字n-back：ADHD组在左侧背侧尾状核、腹侧尾状核、头侧壳核，以及双侧尾侧壳核和双侧背侧壳核相关回路中功能连接显著低于NT，均通过FDR校正。
3.4.2 视觉空间n-back：ADHD组在右侧背侧尾状核、左侧尾侧壳核及双侧背侧壳核相关回路中功能连接显著降低，均通过FDR校正；右半球显示组效应的回路中，视觉空间n-back功能连接与空间running记忆表现无显著相关；组别×任务×半球交互不显著。
3.4.3 静息态：任何额纹状体ROI对均无组间差异。
3.4.4 自然主义注意任务：任何额纹状体ROI对均无组间差异；排除一名后测极低NT参与者不影响结果；后测表现与功能连接无显著相关。
3.4.5 组别与任务交互效应：双侧背侧壳核和右侧尾侧壳核回路存在显著组别×任务交互；简单主效应显示ADHD在数字n-back双侧背侧壳核和右侧尾侧壳核、空间n-back双侧背侧壳核中功能连接降低；静息态和自然主义注意无组间差异。

3.5 结构与功能连接的空间重叠：平均Dice系数为0.16–0.24，因纹状体种子和任务而异；背侧和腹侧尾状核最大，头侧尾状核和壳核最小。

3.6 补充分析：
3.6.1 ROI形成中阈值选择的影响：使用体素阈值75、125和聚类阈值7500时结果部分相似；微结构在阈值75和100时重现无组间差异，阈值125时在双侧头侧尾状核和伏隔核种子纤维束中发现ADHD组左侧RD更高、右侧AD更高；纤维束数量或密度无FDR存活结果；功能连接大体重复，自然主义注意和静息态无显著组间差异，n-back任务ADHD连接降低，具体回路随阈值略有差异。
3.6.2 药物效应：言语n-back中，总体兴奋剂使用预测右侧尾侧壳核回路功能连接更低，且该效应特定于哌甲酯使用；结构连接中，(lis)dexamfetamine使用者较非使用者在左侧头侧尾状核回路有更多纤维束；无其他FDR校正后显著效应。

讨论总结：研究人员在个体化精细额纹状体回路中观察到ADHD相关结构与功能改变。结构上，ADHD组在起源于眶额区的通路中纤维束密度降低，与既往提示OFC在ADHD症状中核心作用、以及纹状体-OFC白质异常的研究一致；但结构差异较小，且对ROI形成中的阈值选择敏感。功能上，ADHD组在工作记忆更新任务中连接降低，涉及dlPFC、运动/运动前和眶额皮层及其纹状体对应区；静息态和自然主义注意任务无组间差异。个体化重建显示额纹状体连接模式存在个体间变异，ADHD组稍大；个体化纤维束较图谱预选区域连接更密，支持个体化映射的价值，并提示其可能有助于神经调控靶点选择、检测、预后和个性化治疗。讨论还指出，结构连接与功能连接关系复杂，结构稳定而功能动态、情境敏感；本研究结构与功能连接空间重叠有限。工作记忆任务中ADHD连接异常涉及经典dlPFC-纹状体通路以及运动、眶额回路；尽管连接异常，n-back准确率无组间差异，ADHD反应时更快，外扫描空间running记忆更差但未与功能连接相关。静息态无组间差异与儿童元分析不同，可能受发育变化影响；自然主义任务未显示组间差异，说明ADHD神经改变可检测性高度依赖情境。组别×任务交互出现在运动回路，但这些任务也是唯一要求外显运动反应的任务。总体而言，结果提示ADHD额纹状体异常更可能是任务诱发、领域特异的功能障碍，而非跨条件稳定的特质样改变。局限包括样本量中等、多重比较校正限制统计力、未进行正式功效计算、排除共病降低泛化性、兴奋剂治疗影响无法完全分离、药物亚组小、DW-MRI为单壳采集限制分析方法且单壳单组织CSD可能影响纤维束追踪准确性、结构差异依赖体素阈值、仅分析直接连接而可能遗漏复杂拓扑改变。

结论翻译：本研究为成人ADHD相关额纹状体回路结构与功能改变的复杂图景提供了重要见解。研究人员采用的个体化额纹状体连接界定方法揭示了连接模式中的个体间变异，强调基于图谱方法的局限以及ADHD研究中个性化评估的必要性。此外，功能连接发现表明，额纹状体回路的功能扰乱可能尤其与纹状体依赖的认知过程（特别是工作记忆）相关。