《Leukemia》：First-line ibrutinib-venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: GLOW 67-month results and grade 3/4 adverse event-free progression-free survival
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慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）一线治疗的长期疗效与毒性数据对于指导个体化治疗决策至关重要。研究人员报告了III期GLOW研究（NCT03462719）中伊布替尼-维奈克拉（ibrutinib-veneto
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）一线治疗的长期疗效与毒性数据对于指导个体化治疗决策至关重要。研究人员报告了III期GLOW研究（NCT03462719）中伊布替尼-维奈克拉（ibrutinib-venetoclax）在老年/合并症患者中位随访67个月时的长期结局，并报告了无3/4级治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE）的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。患者按1:1随机分配接受伊布替尼-维奈克拉（n=106）或苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗（chlorambucil-obinutuzumab，n=105）。伊布替尼-维奈克拉组与苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的66个月总生存（overall survival，OS）率分别为79.0%和60.8%（风险比[hazard ratio，HR] 0.46）。伊布替尼-维奈克拉将需要二线治疗的风险降低了77.4%，并持续改善PFS（66个月PFS率：51.7% vs 18.1%，HR 0.27），且不受IGHV/微小残留病（measurable residual disease，MRD）状态影响。接受伊布替尼-维奈克拉治疗且治疗结束时MRD不可检出（undetectable MRD，uMRD）的患者较MRD可检出（detectable MRD，dMRD）患者具有更优的PFS结局，尤其在IGHV未突变（unmutated IGHV，uIGHV）患者中更为显著。伊布替尼-维奈克拉组的无3/4级TEAE的PFS较苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组长21.4个月（51.6 vs 30.2个月）。伊布替尼-维奈克拉相较于苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗持续保持更优的OS、更优的PFS、降低二线治疗需求，并延长无3/4级TEAE的PFS时间。固定疗程伊布替尼-维奈克拉是既往未经治疗的老年/合并症CLL患者的有效一线治疗选择，可提供持久的疾病控制并保留后续治疗选择。
论文解读
一、研究背景与目的
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的治疗格局已从传统化学免疫治疗转向靶向药物。这一转变尤为重要，因为大多数CLL患者为老年人，中位年龄71岁，常伴有多种合并症，且更易发生感染。化学免疫治疗，尤其是基于抗CD20的方案，与免疫功能下降相关，导致感染风险增加和疫苗应答不佳。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton's tyrosine kinase inhibitor，BTKi）治疗（包括伊布替尼）虽改善了疗效结局，但已观察到心脏不良事件（adverse events，AEs）。在此背景下，固定疗程治疗相较于持续治疗具有潜在优势，包括暴露时间有限、毒性较低、停药率低、节省费用、依从性改善以及治疗间歇期。多个III期临床研究已证实一线固定疗程靶向治疗在CLL中的疗效。然而，在老年或合并症患者中仍存在重要问题：如何优化缓解持续时间、需要全面的毒性分析以及再治疗的可行性。为此，研究人员报告了GLOW研究在老年和/或合并症CLL患者中位随访67个月时固定疗程伊布替尼-维奈克拉一线治疗的长期疗效结局，并结合无3/4级TEAE的PFS分析以评估治疗获益-风险。
二、主要技术方法
GLOW（NCT03462719）为一项多中心、开放标签、随机、III期临床研究，由Johnson & Johnson申办并设计。共211例患者按1:1随机分配至伊布替尼-维奈克拉组（n=106）或苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组（n=105）。主要终点为独立审查委员会评估的PFS；关键次要终点包括MRD阴性率、完全缓解、总缓解率、缓解持续时间、OS和至下次治疗时间（time to next treatment，TTNT）。MRD主要通过外周血样本采用下一代测序（clonoSEQ检测）或8色流式细胞术评估；本分析仅纳入下一代测序结果。uMRD定义为每10,000个白细胞中<1个CLL细胞（<10–4）。在本次分析中，研究人员结合PFS与毒性评估，采用基于质量调整无症状或毒性时间（Quality-Adjusted Time Without Symptoms or Toxicity，Q-TWiST）方法学分析无3/4级TEAE的PFS时间，定义了三个不同健康状态：（1）伴3/4级TEAE时间（TOX）；（2）进展前无3/4级TEAE时间（无3/4级TEAE的PFS时间）；（3）进展后至死亡或随访结束时间。健康状态采用Kaplan-Meier曲线估计，各状态平均持续时间通过受限平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）计算。
三、研究结果
总生存（OS）：在中位随访67个月时，伊布替尼-维奈克拉较苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗将死亡风险降低54%（HR 0.46 [95% CI，0.27–0.78]；名义p=0.003）。估计66个月OS率分别为79.0%和60.8%。在uIGHV患者中，66个月OS率为76.5% vs 59.9%；在mIGHV患者中为89.8% vs 61.9%。
至下次治疗时间（TTNT）：伊布替尼-维奈克拉将需要二线治疗的风险降低77%（HR 0.23 [95% CI，0.13–0.40]；名义p<0.001）。66个月时，伊布替尼-维奈克拉组估计19.3%患者需要二线治疗，而苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组为52.0%。在uIGHV患者中，伊布替尼-维奈克拉将需要二线治疗的风险降低83%（20.7% vs 68.1%；HR 0.17）。mIGHV患者中两组需要二线治疗的比例均较低（19.7% vs 22.9%；HR 1.20）。伊布替尼-维奈克拉还改善了治疗无生存期（HR 0.34；66个月率：65.7% vs 29.8%）。
无进展生存期（PFS）：伊布替尼-维奈克拉将进展风险降低73%（HR 0.27 [95% CI，0.19–0.40]；名义p<0.001）。66个月PFS率分别为51.7%和18.1%。PFS获益不受IGHV状态影响。
进展后治疗：伊布替尼-维奈克拉组28例进展患者中16例（57.1%）接受后续治疗，其中8例接受单药伊布替尼再治疗，中位缓解持续时间为38.0个月。苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组76例进展患者中46例（60.5%）接受后续治疗。未接受后续治疗的患者中，伊布替尼-维奈克拉组12例中3例（25.0%）死亡，而苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组30例中18例（60.0%）死亡。
MRD状态与长期结局：治疗结束后3个月（EOT+3）达到uMRD的伊布替尼-维奈克拉组患者PFS更长，尤其在uIGHV患者中。EOT+54时，uMRD患者的PFS率为64%，dMRD患者为50%。uIGHV/uMRD、uIGHV/dMRD、mIGHV/uMRD、mIGHV/dMRD患者的EOT+54 PFS率分别为60%、28%、92%和71%。OS不受MRD状态显著影响。
毒性负担分析：伊布替尼-维奈克拉组平均TOX时间显著长于苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组（1.9 vs 1.1个月；平均差异0.9个月 [95% CI，0.4–1.3]；名义p=0.0004）。无3/4级TEAE的PFS健康状态受限均值在伊布替尼-维奈克拉组为51.6个月，显著长于苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的30.2个月（平均差异21.4个月 [95% CI，15.0–26.8]；名义p=0.005）。伊布替尼-维奈克拉组患者平均获得超过21个月的无3/4级TEAE且无进展的时间。
四、讨论与结论
本长期分析证实，固定疗程伊布替尼-维奈克拉在老年和/或合并症CLL患者中较苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗持续展现持久缓解优势，将死亡风险降低54%，显著减少后续治疗需求77%，并改善无3/4级TEAE的PFS。uMRD的预后价值主要体现于uIGHV患者，而mIGHV患者无论MRD状态均维持良好长期结局。固定疗程治疗后复发患者仍可对BTKi和维奈克拉为基础的再治疗产生临床意义应答，表明一线固定疗程治疗未损害后续治疗选择。无3/4级TEAE的PFS分析提供了超越传统疗效指标的患者中心证据，全面展示了患者在不同健康状态中的持续时间与质量。尽管伊布替尼已知的心血管毒性特征提示需要适当的患者选择，但固定疗程伊布替尼-维奈克拉是老年和/或合并症CLL患者的有效一线治疗选择，提供持久疾病控制，即使未达到uMRD的患者亦能获益，同时保留后续治疗选择。
