《Journal of Neuroendocrinology》：Milk and infant plasma hormone concentrations predict sweet and fat taste acceptance and later food intake
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早期生命阶段暴露于代谢激素可能影响婴儿味觉接受度的发育以及后续高适口性食物（HPF）的摄入，但整合人类激素、行为和饮食数据的证据仍然有限。因此，本研究旨在确定6月龄时母乳和婴儿血浆中胰岛素、瘦素、皮质醇和肝脏表达抗菌肽2（LEAP2）的浓度是否能预测婴儿后期对
早期生命阶段暴露于代谢激素可能影响婴儿味觉接受度的发育以及后续高适口性食物（HPF）的摄入，但整合人类激素、行为和饮食数据的证据仍然有限。因此，本研究旨在确定6月龄时母乳和婴儿血浆中胰岛素、瘦素、皮质醇和肝脏表达抗菌肽2（LEAP2）的浓度是否能预测婴儿后期对甜味和脂肪的味觉接受度以及HPF摄入量。在这项前瞻性队列研究中，研究人员在6月龄时采集母乳和婴儿血浆样本，并分析胰岛素、瘦素、皮质醇和LEAP2的浓度。在18月龄时，通过摄入比（IR；动机驱动力）和喜好比（LR；享乐反应）评估甜味和脂肪味觉接受度。HPF摄入量通过标准化的24小时膳食回顾进行量化。采用多元线性回归评估关联。共纳入82对母婴，其中28对完成随访并纳入最终分析。母乳LEAP2与脂肪IR呈正相关（p = .037）。母乳胰岛素与甜味IR（p = .003）和LR（p = .020）呈负相关，而母乳瘦素与甜味IR（p = .013）和LR（p = .018）呈正相关，并与HPF摄入量呈负相关（p = .001）。母乳皮质醇与脂肪IR（p = .043）和甜味IR（p = .014）呈正相关。相比之下，婴儿血浆LEAP2与脂肪IR（p = .018）和HPF摄入量（p = .002）呈负相关，但与甜味IR（p = .005）和LR（p = .023）呈正相关。婴儿血浆皮质醇与HPF摄入量直接相关（p = .006），并与甜味IR（p = .004）和脂肪LR（p = .009）呈负相关。母乳来源和内源性代谢激素与味觉接受度和HPF摄入量的关联存在差异，提示特定的激素通路可能塑造早期喂养行为和后期食物摄入。临床试验注册：本研究已在clinicaltrials.gov注册，注册号为NCT05798676。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05798676
论文解读
一、研究背景与问题
生命最初两年是味觉偏好和饮食习惯建立的关键窗口期，这一时期的经历深刻影响长期健康状态和儿童期肥胖风险。在婴儿期，食物摄入受到稳态信号和享乐信号的共同调节，这些信号影响喂养模式、饱腹感机制以及食物的奖赏性感官特性。母乳作为一种动态生物活性液体，含有参与早期代谢和行为编程的代谢激素。已有研究证实，母体饮食中的风味化合物可通过母乳传递并塑造婴儿的感官接受度，但母乳中激素信号对婴儿能量密集型味觉的享乐反应及后续食物选择的调节作用，目前仍知之甚少。
母乳中存在的多种激素，包括胰岛素、瘦素、皮质醇和肝脏表达抗菌肽2（LEAP2），可能构成代谢编程的关键内分泌通路。LEAP2是生长激素促分泌素受体（GHSR，即胃饥饿素受体）的新型拮抗配体，已被证明可减少食物摄入和降低血糖，并参与奖赏和动机调节。胰岛素和瘦素传递饱腹感信号，可能抑制对适口食物的享乐驱动力；而皮质醇作为应激激素，在成人中常与高适口性食物（HPF）摄入增加相关。然而，这些激素在婴儿期的功能证据仍然匮乏，母乳激素信号是否影响婴儿喂养行为和食物摄入，是一个尚未解答的重要科学问题。
在HPF暴露日益增加的背景下，理解激素水平与喂养行为之间的联系尤为重要。HPF是高度加工的产品，以特定比例组合脂肪、糖和/或盐以最大化奖赏效应。儿童早期过量摄入HPF与饮食质量下降及超重肥胖风险增加相关。早期对甜味和脂肪的享乐反应是后期食物偏好和膳食模式的关键决定因素。因此，阐明母乳和婴儿循环中激素浓度与味觉接受度及HPF摄入之间的关系，可能有助于识别母乳喂养影响长期饮食行为和体重调节的新机制。
二、研究设计与方法
本研究为前瞻性队列观察研究，在阿根廷拉普拉塔的“母婴健康门诊服务部”（Instituto de Desarrollo e Investigaciones Pediátricas, IDIP, HIAEP "Sor María Ludovica"）招募哺乳期女性。研究安排两次访视：第一次在婴儿6月龄健康检查时，包括人体测量、母体临床记录数据采集、末次哺乳3小时后母乳采样以及婴儿禁食4小时后血液采样，用于检测胰岛素、皮质醇、瘦素和LEAP2；第二次在婴儿18月龄时，婴儿需禁食4小时后接受甜味和脂肪味觉接受度测试、24小时膳食回顾和人体测量。
味觉接受度测试采用乳糖溶液评估甜味接受度，采用脂肪乳剂评估脂肪接受度。每种溶液均以矿泉水配制，乳糖浓度采用0.2 M（相当于人乳中的天然浓度），脂肪乳剂采用葵花籽油和菜籽油等量混合于矿泉水中，浓度为3.5%（w/v），并添加1%（w/v）大豆卵磷脂促进乳化。测试方法为单次会话评估一种味觉，脂肪乳剂总是在甜味测试后进行。实验者向婴儿依次呈现四个奶瓶——水、甜味/脂肪味溶液、相同溶液第二瓶、最后再给水，每瓶单独提供45秒，间隔15秒。通过测试前后称重奶瓶量化摄入量，实验者对婴儿整体行为（包括面部表情）采用5点量表评估喜好程度。对于每种味质，计算摄入比（IR；基于摄入量）和喜好比（LR；基于实验者判断），两者均反映相对于水的接受度，范围0至1，大于0.5表示偏好，小于0.5表示拒绝。
24小时膳食回顾用于评估婴儿摄入情况，依据Fazzino等人提出的HPF分类标准，将食物分为脂肪与钠组合（F-SOD）、碳水化合物与钠组合（C-SOD）以及脂肪与单糖组合（FS）三类，并计算各类别所占百分比。统计分析在R（v4.3.0）中完成，采用多元线性回归模型评估母乳/婴儿激素与IR、LR或HPF类别之间的关联，并调整预设混杂因素，效应量以Cohen's f2表示。中介分析采用自举置信区间（CI）评估婴儿血浆激素是否介导母乳激素与味觉接受度之间的关联。
三、研究结果
3.1 队列特征
共有725对母婴自愿参与并接受资格评估，其中82对在产后6个月纳入队列，51对完成18个月随访。由于婴儿拒绝用奶瓶饮用、无法完成测试序列或不符合摄入标准等因素，最终完成味觉接受度测试的婴儿为28名。母亲孕前平均体质指数（BMI）为24.9 kg/m2，26%为初产妇，33.3%的婴儿为女性。甜味IR值低于0.5，而甜味LR值超过0.5，但无统计学差异。脂肪IR和脂肪LR值均低于0.5。婴儿摄入的食物中28.4%为HPF，包括5.1% F-SOD、9.8% C-SOD和10.3% FS。常见HPF包括奶粉或液体奶、面包、酸奶、甜饼干、普通饼干、奶油奶酪和磨碎奶酪。母乳与婴儿血浆激素浓度之间的关联分析显示，皮质醇呈正相关，LEAP2呈负相关，而胰岛素和瘦素无显著关联。
3.2 母乳激素浓度与甜味和脂肪味觉接受度的关联
母乳LEAP2浓度与甜味IR或LR无关联。调整后，甜味IR和LR值与母乳胰岛素浓度呈负相关，与母乳瘦素浓度呈正相关。甜味IR还与母乳皮质醇浓度呈正相关。脂肪IR与母乳LEAP2、胰岛素和皮质醇浓度呈正相关，而脂肪LR与母乳胰岛素浓度呈负相关。母乳瘦素浓度与脂肪IR或LR无关联。
3.3 婴儿血浆激素浓度与甜味和脂肪味觉接受度的关联
调整后，甜味IR和LR均与婴儿血浆LEAP2浓度呈正相关，与婴儿血浆瘦素浓度呈负相关。甜味IR和LR与婴儿血浆胰岛素浓度呈负相关，但调整后不再显著。甜味IR仍与婴儿血浆皮质醇浓度呈负相关。中介分析显示，婴儿血浆皮质醇未显著中介母乳皮质醇浓度与甜味IR之间的关联。脂肪IR与婴儿血浆LEAP2和瘦素浓度呈负相关，脂肪LR与LEAP2浓度呈正相关。脂肪IR与婴儿血浆胰岛素浓度呈正相关，脂肪LR与胰岛素和皮质醇浓度呈负相关。中介分析表明，婴儿血浆LEAP2未显著中介母乳LEAP2浓度与脂肪IR之间的关联。脂肪IR和LR与BMI z评分无关联，甜味LR与BMI z评分呈负相关。
3.4 母乳激素浓度与HPF摄入的关联
调整后，总HPF摄入量与母乳瘦素浓度呈负相关，F-SOD摄入量与母乳胰岛素浓度呈负相关。相反，C-SOD和FS摄入量与母乳LEAP2浓度呈正相关。母乳皮质醇浓度与总HPF、F-SOD、C-SOD和FS摄入量均无关联。
3.5 婴儿激素浓度与HPF摄入的关联
调整后，HPF摄入量与婴儿血浆LEAP2浓度呈负相关，与婴儿血浆皮质醇浓度呈正相关。F-SOD和C-SOD摄入量与婴儿血浆LEAP2浓度呈负相关。FS摄入量与婴儿血浆皮质醇浓度呈正相关。总HPF、F-SOD、C-SOD和FS摄入量与婴儿血浆胰岛素或瘦素浓度无关联。HPF摄入量与BMI z评分无关联。
四、讨论与结论
本研究首次整合生化、行为和饮食数据，探讨母乳喂养期间特定代谢激素如何塑造婴儿早期味觉接受度发育和食物摄入。研究发现，6月龄时母乳和婴儿血浆中的激素信号与18月龄时的味觉接受度模式和HPF摄入量相关。值得注意的是，通过母乳传递的外源性激素信号与婴儿内源性循环激素水平表现出不同的关联模式。
研究结果首次提示早期LEAP2水平可能在塑造味觉接受度和HPF摄入中发挥作用。母乳LEAP2浓度与脂肪IR呈正相关，提示对脂肪消费的动机驱动力增强，这与FS食物摄入的正相关一致。婴儿血浆LEAP2与脂肪IR和HPF摄入量呈负相关，这与成人中循环LEAP2与能量摄入和饥饿感负相关的发现一致，但婴儿血浆LEAP2与甜味和脂肪LR呈强正相关，提示对这两种味觉的享乐反应增强。母乳LEAP2与婴儿血浆LEAP2之间的负相关关系表明，外源性母乳来源和内源性产生的LEAP2可能通过不同通路发挥不同的调节作用。
母乳胰岛素浓度与甜味味觉接受度（IR和LR）呈负相关，与其在中枢饱腹感信号传导和抑制甜味奖赏通路中的拟议作用一致。母乳胰岛素浓度还与脂肪LR呈负相关，但与脂肪IR呈正相关。婴儿血浆胰岛素对脂肪LR和IR也表现出相反的关联。这些发现提示胰岛素可能差异性地调节特定宏量营养素的享乐反应。
母乳瘦素与甜味味觉接受度呈正相关，但与HPF消费呈负相关，且这一关联具有极强的统计学显著性。这与瘦素公认的厌食作用一致，支持通过母乳增加瘦素暴露可能减少婴儿后期对能量密集型高适口性食物的摄入。相比之下，较高的婴儿血浆瘦素浓度与较低的甜味（LR和IR）和脂肪（IR）接受度相关，与瘦素对享乐性进食反应和食欲调节的抑制作用一致。
母乳皮质醇与甜味和脂肪味质的IR均呈正相关，提示通过母乳暴露于糖皮质激素可能促进婴儿的接近行为或探索性进食反应。相比之下，较高的内源性皮质醇浓度与较低的甜味IR和脂肪LR相关，但与较高的HPF摄入量相关，特别是FS型食物。母乳来源和内生皮质醇可能通过不同通路影响婴儿喂养行为。
值得注意的是，与HPF摄入相关的激素模式与味觉接受度观察到的模式并不完全一致。母乳瘦素与甜味味觉接受度正相关，但与HPF消费负相关；婴儿血浆LEAP2与甜味和脂肪接受度正相关，但与HPF摄入负相关；婴儿血浆皮质醇则呈现相反模式。这些对立模式与先前观察一致，即婴儿对甜味和脂肪食物的暴露与其后期对这些味觉的喜好之间无强关联，可能反映了早期发育阶段食欲和味觉偏好的不同调节机制。
中介分析未支持婴儿血浆激素浓度中介母乳激素对味觉接受度影响的假设。这表明母乳激素的作用可能涉及其他机制，如味蕾细胞中相应激素受体的外周信号通路，或通过影响婴儿体重和脂肪量、肠道菌群组成等间接途径。母乳激素与婴儿内源性激素之间的关系可能因激素而异，不太可能仅通过急性转移至循环来解释。
本研究的优势在于同一队列中整合激素、行为和饮食数据，采用IR和LR提供味觉接受度的细致测量，并调整了关键的母婴混杂因素。局限性包括样本量较小、观察性设计限制因果推断、18月龄饮食摄入仅基于单次24小时回顾可能无法反映习惯性摄入、未能测量血浆胃饥饿素浓度，以及6月龄激素评估可能无法捕捉整个哺乳期的变化。
总之，本研究提供了新的证据，表明生命早期的母乳和婴儿血浆激素信号与后期味觉接受度和HPF消费相关。缺乏通过婴儿血浆激素的中介作用提示，母乳来源的内分泌信号可能对发育中的食欲控制系统产生直接、独立的影响。观察到的较大效应量（Cohen's f > 0.40）及相应的功效估计增强了所检测关联的可靠性。这些结果为了解母乳喂养如何通过特定激素通路编程长期喂养行为和食物摄入提供了独特见解。
