肛门腔内功能性腔道成像探针（EndoFLIP）诊断肛门痉挛（Anismus）的探索性研究

《Neurogastroenterology & Motility》：Diagnostic Value of the Anal Endoluminal Functional Luminal Imaging Probe for the Diagnosis of Anismus: An Exploratory Study

　　

背景与目的：本探索性研究旨在评估肛门EndoFLIP在功能性便秘且疑似存在排便协同失调（dyssynergic defecation）患者中诊断肛门痉挛（anismus）的性能，并以复合参考标准（肛门直肠测压、表面肌电图和排粪造影）作为对照。 方法：患者接受了肛门直肠测压、表面肌电图和排粪造影检查。三项检查中至少两项阳性方可诊断为肛门痉挛。在40 mL和50 mL充盈量下进行用力排便动作时实施肛门EndoFLIP检查，并为每次用力排便动作构建压力-横截面积（CSA）环，以识别能够最佳预测肛门痉挛诊断的参数（ROC曲线分析）。采用嵌套重复五折交叉验证评估双变量CSA-压力分类器。 结果：依据复合参考标准，57例患者中有29例（50.8%）确诊为肛门痉挛。CSA-压力环分析显示，在40 mL充盈量下，肛门痉挛患者的最大绝对ΔCSA和最大相对ΔCSA均低于非肛门痉挛患者（p < 0.001）。在定量CSA指标中，40 mL充盈量下最大绝对ΔCSA低于12.8 mm2的探索性阈值提供了最高的准确度和AUC（0.81），并具有极佳的特异度（0.93）。嵌套重复交叉验证结果显示，双变量GLM和CART分类器在40 mL充盈量下的平均样本外AUC分别为0.767和0.764，在50 mL充盈量下分别为0.754和0.658。 结论：研究结果表明，肛门EndoFLIP可能有助于区分有无肛门痉挛的患者。仍需进一步的外部验证研究以确立临床适用的阈值。 试验注册：Clinical.trials.gov：NCT04155307

论文解读

一、研究背景与研究目的

慢性便秘是最常见的胃肠道疾病之一，给医疗系统和社会带来了沉重负担。罗马V标准将肠道和肛门直肠疾病分为多种诊断类别，其中包括排便协同失调（dyssynergic defecation，既往称为“功能性排便障碍”）。排便协同失调的患者可表现为推进力不足和/或肛门痉挛（anismus）的特征，即用力排便时肛门括约肌出现矛盾性收缩或松弛不充分。当一线药物治疗失败时，明确便秘亚型对于指导后续治疗至关重要。例如，确诊肛门痉挛可引导实施生物反馈等特异性治疗。

然而，仅凭症状和临床检查并不能可靠地区分有无肛门痉挛的患者。生理学检查，包括肛门直肠测压（anorectal manometry，ARM）、球囊排出试验（balloon expulsion test，BET）、表面肛门肌电图（electromyography，EMG）和排粪造影，均被推荐用于辅助诊断肛门痉挛。但这些检查之间的一致性有限，临床上往往需要多项互补检查才能确定是否存在肛门痉挛。此外，BET主要评估直肠球囊的整体排出能力，无法提供模拟排便过程中肛门直肠动力学的详细生理信息，尤其是肛管开放情况。

腔内功能性腔道成像探针（Endoluminal Functional Lumen Imaging Probe，EndoFLIP）是一种新型仪器，可在容积扩张过程中测量括约肌沿程的横截面积（cross-sectional area，CSA），并评估括约肌的可扩张性。EndoFLIP已在健康志愿者（healthy volunteers，HVs）和粪便失禁患者中用于评估肛管可扩张性，并显示出优于ARM的区分能力。研究人员此前已在健康志愿者中通过构建用力排便动作期间的CSA-压力环评估肛管开放，发现了潜在的关注指标。本探索性研究的目的是在便秘患者人群中，评估EndoFLIP区分有无肛门痉挛患者的能力，并以三维高分辨率肛门直肠测压（3D-HRM）、肛门EMG和排粪造影结果构成的复合参考标准作为对照。

二、研究设计与关键方法

本研究为前瞻性探索性研究，于2020年1月至2024年3月在法国鲁昂大学医院生理学单元招募符合罗马IV功能性便秘标准且疑似排便协同失调的患者。所有患者均接受了三项盆底检查：3D-HRM、排粪造影和肛门EMG，这三项检查构成“复合参考标准”，其中至少两项阳性方可确诊肛门痉挛。此外，所有患者均接受了肛门EndoFLIP检查（8 cm球囊，导管EF-325N；Crospon Ltd.，Galway，Ireland），在40 mL和50 mL充盈量下嘱患者完成三次用力排便动作，选取最佳尝试用于分析。研究人员使用专门设计的软件（EndoVizX，Motilityviz LLC，La Jolla，CA，USA）显示EndoFLIP记录，由两名经验丰富的操作者盲法独立进行肛门痉挛的视觉诊断，并计算Cohen's kappa系数评估观察者间一致性。随后，研究人员为每位患者在40 mL和50 mL充盈量下构建CSA-压力环，提取包括基线CSA和压力、最小/最大/平均CSA和压力、最大/平均绝对和相对ΔCSA及ΔP、CSA和压力的最小-基线差及最大-最小差等共48个参数。采用ROC曲线分析评估各参数的判别性能，并使用嵌套重复五折交叉验证评估双变量GLM和CART分类器的样本外性能。

三、研究结果

3.1 患者特征与肛门痉挛确诊率

共61例患者纳入研究（91.8%为女性，中位年龄49.1岁）。3D-HRM诊断肛门痉挛39/60例（65.0%），肛门EMG诊断30/61例（49.2%），排粪造影诊断12/54例（22.2%）。57例纳入统计分析，其中29例（50.8%）依据复合参考标准确诊为便秘合并肛门痉挛。三项检查的诊断率差异凸显了各检查之间的不一致性。

3.2 EndoFLIP视觉诊断与复合参考标准的比较

在40 mL充盈量下，30例（52.6%）患者获得肛门痉挛的视觉诊断；在50 mL充盈量下为26例（45.6%）。共识前Cohen's kappa系数在40 mL和50 mL充盈量下均为0.86，表明观察者间一致性良好。视觉诊断在两个充盈量下均获得相同的总体准确度（73.7%），40 mL充盈量下敏感度为75.9%、特异度为71.4%，50 mL充盈量下敏感度为69.0%、特异度为78.6%。

3.3 CSA-压力环特征在有无肛门痉挛患者中的比较

经Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正后，基线CSA值（包括基线、最小、最大和平均CSA）在有无肛门痉挛患者之间无显著差异。然而，肛门痉挛患者在40 mL和50 mL充盈量下的最小压力和最大压力均显著高于非肛门痉挛患者。在40 mL充盈量下，肛门痉挛患者的最大绝对ΔCSA和最大相对ΔCSA显著低于非肛门痉挛患者（24.1 ± 43.4 mm² vs. 64.1 ± 60.5 mm²，q = 0.032；64.6% ± 125.3% vs. 156.5% ± 129.4%，q = 0.032），反映肛门痉挛患者肛管开放减少。在50 mL充盈量下，仅平均和最大绝对ΔCSA在两组间存在显著差异。此外，在50 mL充盈量下，肛门痉挛患者的相对CSA最小-基线差显著更高（?14.7% ± 18.1% vs. ?3.5% ± 7.5%，q = 0.027），提示部分肛门痉挛患者在用力排便时出现一定程度的肛管闭合。最大和平均绝对ΔP在40 mL和50 mL充盈量下均显著高于非肛门痉挛患者。

3.4 肛门痉挛诊断的预测因素

在48个CSA-压力环衍生参数中，定量CSA指标的判别性能明显优于视觉诊断。在40 mL充盈量下，最大绝对ΔCSA在用力排便动作期间达到最高准确度（0.81）和AUC（0.81），以12.8 mm²为阈值时特异度达0.93，同时保持69%的敏感度。最大相对ΔCSA（阈值60.8%）排名第二（准确度0.78，AUC 0.80）。在50 mL充盈量下，最大绝对ΔCSA（阈值28.3 mm²）准确度为77%（AUC 0.78）。压力指标方面，40 mL充盈量下平均绝对ΔP的AUC为0.81（阈值10.5 mmHg），50 mL充盈量下平均压力的AUC最高（0.82）。嵌套重复交叉验证中，40 mL充盈量下GLM和CART的平均样本外AUC分别为0.767和0.764，50 mL充盈量下分别为0.754和0.658。最常被选中的预测因子组合包括：40 mL GLM的绝对CSA最大-最小差联合平均绝对ΔP（23.8%的训练折选中）、40 mL CART的平均相对ΔCSA联合平均绝对ΔP（14.8%）、50 mL GLM的绝对CSA最小-基线差联合平均压力（21.4%）以及50 mL CART的平均相对ΔCSA联合最小压力（9.8%）。

四、讨论与结论

本探索性研究表明，通过构建用力排便动作期间的CSA-压力环，40 mL充盈量下最大绝对ΔCSA低于12.8 mm²的探索性阈值在定量CSA指标中提供了最高的准确度和AUC（0.81）以及极佳的特异度（0.93）。双变量CSA-压力模型的嵌套交叉验证平均AUC范围为0.658至0.767，其中40 mL充盈量下的判别性能最高。

研究人员指出，EndoFLIP评估的是肛门括约肌对扩张的阻力，这是3D-HRM等常规肛门直肠生理检查无法评估的维度。有研究提示，对扩张的阻力可能更好地反映肛管中的梗阻。然而，EndoFLIP球囊内压力传感器位于导管远端，用力排便期间的高压力变化可能反映直肠压力过度升高（可能归因于肛管开放障碍时的异常腹部用力）或肛管矛盾性闭合导致的肛管压力升高，这使基于压力的分类器解读变得复杂。因此，EndoFLIP目前配置下无法完整评估直肠推进力，其结果不应孤立解读，而应结合全面的排便功能评估。

本研究存在若干局限性：样本量较小；仅纳入便秘且疑似排便功能障碍的患者，未设健康对照组；复合参考标准未包含BET，与现行指南不完全一致；候选预测因子组合数量相对于样本量较大，尽管采用了嵌套重复交叉验证，预测因子选择在重采样中并非完全一致，双变量模型应视为探索性结果。研究人员强调，这些探索性模型需要独立的外部验证，并需要进一步的确认性研究以建立临床适用的阈值。

研究结论：通过构建用力排便动作期间的CSA-压力环，研究发现40 mL充盈量下最大绝对ΔCSA低于12.8 mm²的阈值在定量CSA指标中诊断肛门痉挛的准确度和AUC最高（0.81），特异度极佳（0.93）。双变量CSA-压力模型的嵌套交叉验证平均AUC范围为0.658至0.767，其中40 mL充盈量下判别性能最高。这些探索性模型需要独立的外部验证，并需要进一步的确认性研究以建立临床适用的阈值。