《Cancer Treatment Reviews》：Advancing therapies for HER2-positive metastatic breast cancer: Navigating a wealth of treatment options
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HER2阳性转移性乳腺癌（HER2-positive metastatic breast cancer，HER2-positive mBC）的治疗格局已被日益高效的HER2靶向治疗所改变。在确立曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗作为一线标准治疗后，高活性抗体药物偶联物（
HER2阳性转移性乳腺癌（HER2-positive metastatic breast cancer，HER2-positive mBC）的治疗格局已被日益高效的HER2靶向治疗所改变。在确立曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗作为一线标准治疗后，高活性抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs），尤其是德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd），以及HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）如妥卡替尼（tucatinib），已显著改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），同时拓展了治疗机会，包括对中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移患者的治疗。因此，主要的临床挑战已从药物可及性转向治疗优化。确定HER2靶向治疗的最佳序贯方案、平衡疗效与累积毒性、识别预测性生物标志物以及整合新兴治疗组合仍属未解之题。本综述批判性地审视了HER2阳性mBC治疗策略的演变，重点关注一线治疗选择、维持治疗、CNS管理、T-DXd后序贯治疗、长期缓解者、耐药机制及生物标志物开发。最后，研究人员讨论了有望塑造下一代个体化HER2靶向治疗的新兴治疗策略和未来临床试验设计。
论文主体内容总结
引言与不断演变的治疗格局
人表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）扩增作为约15%–20%乳腺癌的关键致癌驱动因素的发现，标志着精准肿瘤学的里程碑。曲妥珠单抗从根本上改变了该疾病的自然病程，而双重HER2阻断、抗体药物偶联物（ADCs）和HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）则逐步延长了生存期并拓宽了治疗机会。CLEOPATRA研究确立了紫杉类诱导后曲妥珠单抗-帕妥珠单抗维持治疗作为一线标准方案，而德曲妥珠单抗（T-DXd）和妥卡替尼随后重新定义了全身及颅内疾病控制的预期。近期，DESTINY-Breast09研究通过在一线治疗中引入持续T-DXd联合帕妥珠单抗，挑战了传统的诱导-维持治疗范式，引发了关于治疗持续时间、累积毒性、T-DXd后序贯治疗及保留未来治疗选择的新问题。随着治疗选择的扩大，核心挑战已从药物可及性转向转移性疾病全程的治疗整合。HER2阳性转移性乳腺癌（HER2-positive mBC）仍具有生物学异质性，治疗决策受新发与复发疾病、激素受体状态、既往HER2靶向治疗、疾病进展速度、中枢神经系统（CNS）受累及动态HER2演变等因素影响。
一线治疗分叉：持续德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类（THP）后曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（HP）维持治疗
DESTINY-Breast09研究重新定义了一线治疗范式。十余年来，THP后HP维持治疗一直是HER2阳性mBC的一线标准方案，中位总生存期（OS）接近五年。DESTINY-Breast09确立了T-DXd联合帕妥珠单抗作为新的一线疗效基准，显著改善了中位无进展生存期（PFS）（40.7个月对26.9个月；HR 0.56，95% CI 0.44–0.71；P<0.00001），并具有更高的缓解率（85.1%对78.6%）和更长的中位缓解持续时间（39.2个月对26.4个月）。在HR阳性疾病中，T-DXd联合帕妥珠单抗组联合内分泌治疗的使用频率低于THP组（13.5%对38.3%），使亚组结果的解读复杂化。因不良事件（非≥2级间质性肺病/肺炎）停用T-DXd后，8.7%的患者转为曲妥珠单抗治疗，联合组继续使用帕妥珠单抗，功能上形成HP维持，但这属于毒性驱动的替代而非计划的诱导-维持策略。T-DXd联合帕妥珠单抗组药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为12.1%，包括两例致死事件。这两种方案体现了截然不同的治疗策略：THP将化疗相关毒性集中在早期，允许后续以显著较低的治疗负担进行长期维持；而T-DXd将HER2抑制与持续载荷递送相结合，导致恶心、疲劳、骨髓抑制和ILD的持续暴露。
从一线无进展生存期到终生治疗获益。早期使用最活跃的疗法具有吸引力，因为部分患者因临床恶化将永远无法接受后续治疗。然而，一线优效性应在整个治疗序列的背景下解读。成熟的OS、PFS2、后续治疗暴露和患者报告结局（PROs）对于确定首次进展的改善是否能转化为更大的终生获益至关重要。中期PROs提示总体生活质量相当，但症状特征不同。值得注意的是，THP组仅10.1%的患者将T-DXd作为直接后续治疗，这在解读长期序贯结局时是重要考量。探索性分析显示超过半数患者达到完全或深度部分缓解，缓解常随时间加深，且更深的缓解深度与更长的疾病控制相关，这些发现支持前瞻性反应适应策略的研究，但不能证明临床试验之外的降阶梯治疗合理。
维持治疗作为活跃治疗阶段：内分泌治疗、PATINA、HER2CLIMB-05与生物学巩固
THP诱导后，维持策略依据生物学强度而非单纯化疗终止而有所不同。THP后单用曲妥珠单抗代表最大程度的维持降阶梯，但因未经前瞻性评估而仍属假设。相比之下，THP后曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在降低化疗强度的同时维持双重HER2阻断。CLEOPATRA确立的这一策略将快速肿瘤减灭与长期HER2抑制相分离。在HR阳性疾病中，维持治疗已从被动延续HER2阻断发展为生物学活性治疗。PERTAIN确立了内分泌治疗作为维持治疗的一部分，反映HER2-雌激素受体相互信号。PATINA随后证明在HP联合内分泌治疗基础上加用哌柏西利可显著延长无进展生存期，支持针对细胞周期逃逸的维持治疗。HER2CLIMB-05则通过加用妥卡替尼强化HER2抑制并可能延迟CNS进展。这些试验针对不同患者群体，解决互补而非竞争性的维持策略：PATINA针对内分泌和细胞周期依赖性，HER2CLIMB-05强化HER2抑制以降低CNS进展风险。皮下注射曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（PHESGO）在不改变生物学活性的前提下缩短给药时间、提高治疗便利性。由于T-DXd联合帕妥珠单抗不提供常规维持转换，DEMETHER正在评估有限周期ADC诱导后HP维持的可行性。
并非所有HER2阳性转移性疾病相同：一线策略选择
尽管HER2扩增定义了独特的分子亚型，HER2阳性mBC仍具有生物学和临床异质性。预后和治疗优先级受新发与复发疾病、激素受体状态、转移负荷、脑转移、疾病进展速度、既往曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1或T-DXd暴露以及无治疗间期的影响。虽然目前尚无前瞻性生物标志物可识别应优先接受THP或T-DXd联合帕妥珠单抗的患者，但这些临床特征可合理指导一线治疗选择。新发疾病、有限肿瘤负荷和惰性生物学特征的患者可考虑诱导-维持策略以限制累积毒性并保留长期HER2阻断；而快速进展性疾病、广泛内脏受累或具有早期脱落高风险临床特征的患者可能倾向于一线T-DXd联合帕妥珠单抗。治疗选择还应整合患者特征，包括年龄、衰弱状态、肺部和心血管合并症、功能状态、残留毒性及患者偏好。分子工具仍不足以支持常规治疗分配。重复活检可在临床需要时明确受体转换，但空间和时间异质性限制了单一病灶的代表性。HER2表达、内在亚型、HER2DX、循环肿瘤DNA（ctDNA）、影像组学和多组学分析仍属研究性质。
中枢神经系统疾病作为平行的治疗轨迹
高达半数HER2阳性mBC患者发生CNS受累，随着颅外疾病控制改善，CNS越来越成为治疗失败的主要原因。脑作为药理学避难所的历史概念已随HER2选择性TKIs和ADCs展示临床意义的颅内活性而演变。HER2CLIMB确立了妥卡替尼-曲妥珠单抗-卡培他滨作为首个改善包括活动性脑转移患者颅内PFS和OS的方案。随后DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast12、TUXEDO-1、DEBBRAH及汇总分析证实T-DXd在稳定和选择性活动性CNS疾病中的显著颅内活性。这些研究并未确立治疗优效性，而是支持互补的临床角色：T-DXd提供优异的全身和颅内疾病控制，而妥卡替尼在活动性脑转移中拥有最强随机证据支持。管理应首先区分需要紧急局部干预的患者与适合先行全身治疗的患者。神经系统恶化、占位效应、脑积水、出血或大体积症状性病灶需要手术或放疗；而小体积无症状或轻微症状转移灶可接受CNS活性全身治疗并密切MRI监测。立体定向放射外科（SRS）仍是局限性疾病的优选局部手段，全脑放疗（WBRT）应保留给经过仔细筛选的弥漫性颅内受累患者。
前线T-DXd之后：证据匮乏环境中的序贯治疗
前线T-DXd从根本上挑战了基于THP、T-DM1和后续妥卡替尼的历史序贯策略。目前尚无前瞻性随机试验定义一线T-DXd后的最佳治疗，多数关键研究入组的是T-DXd初治人群。治疗决策应依据进展生物学和模式而非单纯治疗线数。快速多灶性颅内和颅外进展提示广泛耐药，而持久疾病控制后的孤立性寡进展更可能反映局部克隆逃逸。毒性相关停药是独立临床情景，不能视为生物学耐药证据。临床可行时应尽可能对进展病灶进行活检以重新评估HER2和激素受体状态。对妥卡替尼初治患者，妥卡替尼-曲妥珠单抗-卡培他滨是证据支持最强的外推策略，尤其适用于CNS主导进展；但前线T-DXd后的前瞻性随机证据仍缺乏。孤立性颅外寡进展患者可在其他病灶均受控的前提下接受局部治疗并继续T-DXd；首次孤立性CNS进展的选定患者可在手术或立体定向放疗后继续全身治疗；而多灶性CNS进展或颅内颅外同步进展通常需要全身治疗调整。T-DM1在T-DM1初治、持续HER2表达、CNS疾病有限且存在妥卡替尼方案禁忌的患者中仍是可能但未完全验证的选择。序贯ADC治疗可能因HER2丢失、内化受损、溶酶体功能障碍、载荷外排或共享拓扑异构酶-I耐药机制而失败。SATEEN研究显示有限活性，提示共享载荷耐药的可能性。未来T-DXd后研究应根据CNS受累、既往妥卡替尼暴露、T-DXd停药原因、获益持续时间、残留毒性和进展时HER2状态对患者分层，并整合系列组织和液体活检以区分靶点丢失与载荷耐药。
长期缓解者：治疗持续时间、降阶梯与治疗中断
当代HER2靶向治疗识别出一组获得长期疾病控制、影像学完全缓解（CR）、无疾病证据（NED）或罕见治疗无复发缓解的患者。新发转移性表现、有限肿瘤负荷、无广泛内脏疾病、HER2免疫组化3+、良好体能状态和早期深度缓解与良好长期结局一致相关。然而，CR仍是预后标志而非治愈证据。当前推荐持续HER2靶向治疗直至进展或不可接受毒性，主要反映注册试验设计而非无限期治疗普遍必需的证据。治疗降阶梯应与治疗中断相区分：撤除诱导化疗同时维持HER2阻断是既定策略，而减少HER2阻断、延长治疗间隔或停用抗HER2治疗缺乏前瞻性验证。这一区分在前线T-DXd后尤为重要，因为HER2抑制与细胞毒性载荷递送不可分离。回顾性系列提示经过仔细选择的完全缓解者可能获得持久治疗无复发缓解，并在复发时对再治疗有反应，但这些高度选择的数据不支持常规治疗中断。目前无生物标志物支持常规停药决策。正在进行的HEROES II期试验正在前瞻性评估长期缓解且ctDNA不可检测患者中停用抗HER2治疗，并采用分子和影像学监测及复发时治疗再引入。
超越现行标准：耐药机制、合理联合与新兴HER2靶向治疗
除载荷递送外，选定的抗HER2 ADC可能保留构建依赖性Fc介导的免疫效应功能，包括ADCC。某些ADC载荷可诱导免疫原性细胞死亡，为免疫检查点抑制剂联合提供生物学依据，但临床相关性尚未证实。Margetuximab旨在增强激活型Fcγ受体结合，但SOPHIA研究仅获得适度PFS改善而无OS优势，表明Fc优化单独不足以克服已确立的耐药。KATE2未显示在T-DM1基础上加用阿替利珠单抗的显著获益，T-DXd联合纳武利尤单抗的早期研究未显示明显超过T-DXd单药预期的活性。有效联合应整合互补作用机制同时最小化重叠毒性。与帕妥珠单抗、阿替利珠单抗和妥卡替尼的联合产生适度或阴性临床结果，强调生物学合理性本身不保证临床获益。下一代HER2靶向治疗在表位识别、连接子化学、载荷类别和旁观者效应方面有所不同。TULIP试验中，曲妥珠单抗杜卡霉素对比医生选择改善PFS，支持切换载荷类别可能在重度预处理的HER2阳性疾病中保留活性。ARX788和维迪西妥单抗已显示令人鼓舞的活性，但其克服T-DXd耐药的能力尚未明确。双特异性和双互补位抗体旨在增强受体参与和免疫介导细胞毒性。Zanidatamab已显示有前景的早期临床活性。HORIZON-Breast01和DP303c提供了在中国开发的新兴HER2靶向ADC的额外III期证据，但鉴于HORIZON-Breast01中极有限的既往T-DXd暴露和DP303c可用数据中未报告的既往T-DXd暴露，这些研究不应被解读为T-DXd后序贯治疗的证据。最终关键问题是新HER2靶向治疗是否克服主导耐药机制而非仅诱导额外缓解。
耐药机制与临床可用生物标志物
HER2靶向ADC耐药可能源于HER2表达降低、抗体结合或内化受损、溶酶体功能障碍、载荷外排及DNA损伤修复通路改变。DAISY研究证实T-DXd治疗期间HER2动态变化，后续配对样本分析确认HER2丢失和ERBB2胞外域突变是获得性耐药的潜在机制。多组学研究进一步提示药物外排和细胞应激反应通路参与。目前尚无生物标志物指导T-DXd后治疗选择；定量HER2评估、ctDNA和多模态分析仍属研究性质。HER2靶向分子影像可能提供空间HER2异质性的无创全身评估，但HER2-PET尚未经前瞻性验证可预测T-DXd获益。整合数字病理、影像、空间分析、单细胞分析和人工智能的方法可产生可检验的生物学假设，但仍属研究工具。
未来试验设计：超越PFS迈向终生患者获益
终生患者获益是整合连续治疗中的疾病控制、累积毒性、后续治疗可及性和患者报告结局的战略框架，而非正式验证的终点。OS仍是临床获益的终极衡量标准，但在HER2阳性mBC中日益难以解读，因为长生存、多种有效的进展后治疗和交叉治疗降低了单个试验检测治疗特异性生存差异的能力。PFS仍将是注册研究的适当终点，但不应再孤立解读。延迟首次进展仅在转化为更大终生患者获益时才具有临床意义。真实世界欧洲数据显示约三分之一的HER2阳性mBC患者在达到三线治疗前终止治疗，强调不能假设未来治疗的可及性。未来研究应常规报告后续治疗暴露、脱落原因、跨整个治疗策略的治疗失败时间及活性HER2靶向药物的累积暴露。患者报告结局（PROs）应成为治疗策略评估的组成部分。当代多数研究继续在预定治疗线内比较单个药物，但HER2阳性mBC日益增长的复杂性提示最具临床相关性的问题涉及治疗策略而非单一药物。未来试验应比较完整治疗路径——包括早期与延迟ADC给药、替代T-DXd后序贯策略和诱导-维持方法——而非独立于后续治疗评估的孤立疗法。适应性平台设计、生物标志物驱动随机化和方案定义的治疗序列可能比传统线特异性优效试验更好地反映当代临床实践。
结论
在HER2阳性mBC中，治疗丰富已用序贯复杂性取代药物稀缺。T-DXd联合帕妥珠单抗确立了新的一线基准，而THP后HP维持治疗对选定患者仍是合理的诱导-维持策略。维持治疗正成为生物学活性阶段，CNS疾病需要平行的治疗轨迹，前线T-DXd后进展需要基于机制而非基于线数的治疗重构。一线治疗不应被视为单一强制路径。在预测性生物标志物临床可用之前，治疗决策将根据疾病生物学、既往治疗、合并症和患者优先级进行个体化。未来进展需要评估完整治疗策略而非孤立药物的试验。最终，HER2阳性mBC的下一个时代将由在正确的时间向正确的患者递送正确的治疗强度来定义，而非可用疗法的数量。
