人NCBE冷冻电镜结构揭示离子耦合转运机制与药物调控方式

《Nature Communications》：Substrate coupling and inhibition in human Na+-dependent Cl?/HCO3? exchanger NCBE (SLC4A10)

维持pH稳态对于神经元兴奋性和脑脊液的调节至关重要。Na?依赖性Cl?/HCO??交换体NCBE（SLC4A10）在脉络丛中丰富表达，通过介导碳酸氢盐的流动参与脑脊液pH值的调控，但其分子机制尚不清楚。在此，我们报道了人NCBE在多种功能状态下的冷冻电镜结构，揭示了Na?、Cl?和HCO??的保守结合位点，以及一个出乎意料的K?结合位点，表明其阳离子选择性有所放松。抑制剂DIDS结合于底物腔上方，将NCBE锁定在面向胞外的构象中，定义了一种亚家族选择性抑制机制。功能实验和分子动力学模拟证实了离子的配位作用及抑制效应。与AlphaFold3预测的面向胞内的模型进行比较，提示了一种类似电梯的转运机制，并阐明了Na?依赖性HCO??转运体的构象转换过程。综上所述，这些发现为NCBE建立了结构框架，并为SLC4家族的离子耦合和药理学调节提供了见解。