父代早期生活应激与高脂饮食通过表观遗传修饰塑造后代杏仁核基因调控与行为特征

《Scientific Reports》：Paternal early-life stress and diet influence sperm DNA methylation, female offspring behavior and amygdala transcription

摘要

肥胖是一种全球性流行疾病，受发育过程中与压力相关的经历影响，这些经历可塑造行为特征，其中杏仁核在压力调节中起核心作用。这些经编程的效应可能通过表观遗传机制遗传。在此，我们研究了父系早期生活应激（ELS）单独或与高脂饮食（HFD）联合对后代行为和基因调控的影响。雄性Wistar大鼠经母婴分离诱导ELS，随后接受十字高架迷宫（EPM）测试，并给予高脂饮食或标准饲料。这些雄性大鼠与未经历应激的雌性大鼠交配，F₁代后代在标准条件下饲养。收集杏仁核组织和精子样本；对父本和后代杏仁核的RNA进行深度测序，并使用简化表示焦磷酸测序（RRBS）分析精子DNA。父本暴露于ELS和HFD可独立及协同改变F₁代雌性后代的生理和行为。ELS父本的后代在EPM中表现出增强的探索行为和活动能力；父本HFD增加了在开放臂中停留的时间。在父本杏仁核中，ELS和HFD诱导了不同的基因表达变化。精子甲基化分析揭示了多个差异甲基化基因，其中部分与F₁代雌性杏仁核中的转录变化重叠，提示表观遗传遗传可能发挥作用。F₀代和F₁代中重叠的表达模式包括涉及多巴胺信号传导和表观遗传调控的基因。值得注意的是，印记基因GRB10在精子中显示启动子甲基化增加，并在父本和后代杏仁核中表达降低，免疫染色验证了这一结果。这些发现表明，父本ELS和HFD通过可遗传的表观遗传修饰塑造后代表型。