《Foods》：From Food Additives and Contaminants to the Human Exposome: A Precision Toxicology Framework for Next-Generation Food Safety
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人类通过食物链接触食源性外源化学物（包括进入食物链的环境污染物），已不再能够以孤立化学物质的形式加以充分表征。个体在整个生命历程中接触的是由食品添加剂、农药残留、兽药、真菌毒素、加工污染物、包装迁移物、环境污染物及其他膳食化学物质所构成的复杂动态混合物，这些物
人类通过食物链接触食源性外源化学物（包括进入食物链的环境污染物），已不再能够以孤立化学物质的形式加以充分表征。个体在整个生命历程中接触的是由食品添加剂、农药残留、兽药、真菌毒素、加工污染物、包装迁移物、环境污染物及其他膳食化学物质所构成的复杂动态混合物，这些物质与遗传、代谢、肠道微生物组、营养状态及生活方式相互作用。因此，膳食暴露组（dietary exposome）代表了连接食品污染物、内暴露、分子扰动与人类长期健康的关键界面。传统毒理学通过危害表征和基于人群的健康指导值（health-based guidance value, HBGV）为食品安全监管提供了不可或缺的基础，但在解释个体间生物学反应差异和慢性疾病易感性方面能力有限。精准毒理学（precision toxicology）提供了一种整合性的、基于机制的框架，将高分辨率分析化学、人类生物监测（human biomonitoring）、暴露组学（exposomics）、多组学（multiomics）、新方法学（new approach methodologies, NAMs）与人工智能（artificial intelligence, AI）相结合。这一整合使得生物学有效暴露的表征、暴露-反应关系的阐明以及毒理学易感性个体差异的识别成为可能。本观点文章提出一个转化框架，连接外部暴露→内剂量→生物学反应→个体易感性→健康结局。研究将该框架定位于现有暴露组、暴露途径（aggregate exposure pathway, AEP）和不良结局途径（adverse outcome pathway, AOP）框架之间；明确每个转化环节所需的证据；阐明其生命历程维度；以全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）为实例加以说明；并概述其进入食品风险评估的分步路径及主要局限性。此类整合可推动食品安全科学超越残留检测，迈向基于生物学信息的暴露评估，最终为更基于证据的监管决策、预防策略和公共卫生保护提供支撑。
论文解读
一、研究背景与问题
传统食品安全毒理学长期遵循还原论框架，将单个化学物质依据其在食品中的含量、估算摄入量、毒理学性质、剂量-反应关系及既定健康指导值逐一评估。这一方法奠定了现代食品安全监管的基础，但已不足以应对当前人类实际面临的暴露格局。人类通过食物接触的化学物质来源多样，包括为技术目的有意添加的食品添加剂、农药和兽药残留、真菌毒素等生物性污染、加工烹饪过程中产生的丙烯酰胺和呋喃等化合物、包装及食品接触材料迁移物，以及二噁英和全氟及多氟烷基物质等持久性环境背景污染物。这些途径分别受到监管和监测，但最终汇聚于同一消费者身上，并与生活方式和非化学环境因素交织。暴露组概念的引入正是为了捕捉这种复杂性。
当前面临的核心挑战在于：人类接触的是动态化学混合物而非孤立物质，相同的外部暴露剂量在不同个体中可能产生不同的内剂量和生物学反应，而传统风险评估主要依靠默认不确定因子来容纳人群变异性，缺乏对个体易感性的机制性解释。因此，研究者提出将精准毒理学框架应用于食品安全领域，以建立从食品中化学物质存在到人体健康结局的完整证据链。
二、研究内容与核心发现
研究者提出了一个包含五个相互关联层级的转化精准毒理学框架：外部暴露→内剂量→生物学反应→个体易感性→健康结局。该框架将食品安全风险评估从单纯的化学问题转变为化学-生物学-临床连续体。研究者将该框架与现有暴露组概念、分子流行病学生物标志物连续体、暴露途径-不良结局途径链及PrecisionTox倡议进行了定位区分，指出本框架的独特贡献在于：将其应用于膳食暴露组及其混合物、将个体间易感性作为可测量的量而非默认因子、为每个转化环节附加明确的证据要求，并将这些要求与现有食品风险评估的切入点相衔接。
该框架的核心特征包括：在外部暴露层面，食品监测、膳食评估和高分辨率化学分析界定个体可能接触的外源化学物质；在内剂量层面，生物监测和毒代动力学信息确定实际进入人体生物环境的化学物质及代谢产物；在生物学反应层面，多组学、机制性生物标志物、不良结局途径和新方法学表征早期分子扰动；在易感性层面，遗传、微生物组组成、年龄、性别、营养、疾病状态和共暴露解释个体间差异；最终，流行病学和临床数据将这些过程与健康结局相联系。
研究者特别强调生命历程维度，将其视为贯穿五个层级的轴而非附加的第六层级。三个时间特征对食品安全具有特别意义：关键窗口期（宫内和婴儿期器官系统、免疫谱、表观基因组和肠道微生物群落正在建立，此期间的扰动可能引发成年期同等暴露无法复制的效应）；暴露动力学与测量之间的错配（短半衰期化学物质在数小时内波动，单次点样本可能错误分类习惯性暴露；持久性化合物则整合多年暴露）；以及累积和序贯效应（先前暴露可改变后续暴露被吸收、转化和作用的代谢、微生物和表观遗传背景）。
三、主要技术方法
研究者采用的证据整合方法涵盖以下关键技术：高分辨率质谱分析平台（液相色谱-串联质谱、气相色谱-串联质谱、四极杆飞行时间质谱和Orbitrap质谱）用于食品中多残留测定和可疑物及非靶向筛查；人类生物监测通过血液、尿液等生物基质中母体化合物、代谢物或加合物的定量分析建立外部暴露与内剂量的桥梁；生理药代动力学（physiologically based kinetic, PBK）建模用于从生物标志物浓度反向推算外部摄入量；多组学方法（基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、宏基因组学）连接化学暴露与生物学反应；新方法学包括高通量筛选、类器官、微生理系统和计算毒理学；以及用于数据整合、模式识别和优先级排序的人工智能方法。样本队列来源包括欧洲人类生物监测倡议（HBM4EU）和人类早期生命暴露组（HELIX）等多队列研究。
四、研究结果
从食品污染到内暴露： 先进质谱平台显著扩展了暴露分析和食品污染物分析能力，高分辨率可疑物和非靶向筛查可发现靶向监测遗漏的新兴污染物和转化产物。研究者明确区分了发生（occurrence）、外部暴露、内部暴露、生物学有效剂量、生物学反应、危害和风险等概念层级。黄曲霉毒素白蛋白加合物作为累积内剂量生物标志物已得到验证；欧洲食品安全局（EFSA）基于一岁儿童血清中PFAS浓度17.5 ng/mL的基准剂量下限值，通过PBK建模反推母体摄入量，得出四种全氟烷基物质合计每周可耐受摄入量4.4 ng/kg体重/周，将指导值锚定于人体血清测量值而非给药剂量。
超越单一化学物质范式： 现实中的混合物可能独立、相加、协同或拮抗作用。当前实践依赖剂量相加和反应相加两种参考模型，欧洲食品安全局推荐以剂量相加为默认假设。基于组分的评估通过危害指数、相对效能因子或联合暴露边际进行。精准毒理学可从三方面改进：生物监测以实测内暴露替代假设组合；机制数据支持基于共享关键事件而非结构或靶器官形成累积评估组；内剂量测量允许将剂量相加应用于到达靶位的浓度而非估算摄入量。
暴露组学连接化学与生物学： 将暴露组数据与多组学结合可识别连接化学暴露与早期生物学效应的分子扰动。单细胞多组学图谱显示细胞类型特异性DNA甲基化和三维基因组组织变异；大规模人类蛋白质组研究揭示与年龄、性别和疾病状态相关的个体间分子谱差异。肠道微生物组可作为暴露与宿主之间的双向调节器，但微生物组组成在个体内随时间波动，大部分研究间变异来自技术因素，多数关联仅为相关性，因果主张依赖实验模型。
群体平均风险与个体易感性： 相同外部剂量不必然产生相同内剂量或生物学反应。细胞色素P450（CYP450）活性因遗传多态性、饮食组成、疾病状态、合并用药和既往化学暴露而在个体间存在数倍差异。精准毒理学通过化学特异性调整因子替代默认不确定因子，将个体变异性纳入群体评估的参数而非个体化限值。
人工智能的局限： 人工智能在数据整合和模式识别方面具有价值，但不应替代机制毒理学。模型须透明、可重现、经外部验证且生物学可解释。主要威胁出现在数据阶段（批次效应、混杂、类别不平衡）、建模阶段（过拟合、信息泄漏）和部署阶段（人群、平台和时间偏移）。
全氟及多氟烷基物质实例： 研究者以PFAS完整追踪了框架各层级。外部暴露通过环境背景污染、生物累积和食品接触材料迁移途径进入消费者；血清浓度因长半衰期而整合长期暴露；流行病学关联通过人外周血单核细胞模型得到机制支持，糖皮质激素受体信号参与介导通路；个体易感性主要由动力学而非动力学变异性主导；最终从血清BMDL推导出每周可耐受摄入量并转化为欧盟法规中鸡蛋、鱼类、甲壳类、软体动物和肉类中的最高限量。
监管转化： 研究者提出发现→优先级排序→确认→机制验证→风险评估的管线。新方法学的正式接受依赖明确适用领域、实验室间重现性、可转移性、基准性能和独立审查。暴露评估是框架最接近常规应用的环节，因为生物监测和PBK建模在已验证生物标志物存在时已被接受。
五、讨论与结论
研究者指出该框架面临的主要局限包括：非靶向筛查产生的特征多于可确认识别的数量；验证生物标志物仅覆盖少数食品化学物质；暴露组范围分析易受假发现、残余混杂和反向因果影响；新方法学与遗留动物数据的不一致难以追溯归因；混合物经验性相互作用数据缺失；暴露组和生物监测能力集中于高收入国家；长期队列依赖持续资金支持；以及个体水平数据整合涉及的伦理和治理问题。
研究结论认为，食品毒理学的未来不应被框定为传统风险评估与精准毒理学之间的选择。两者服务不同但互补的目的：基于群体的阈值对公共卫生保护至关重要，而暴露组学和精准毒理学可揭示常规方法可能遗漏的暴露模式、机制和易感人群。未来十年主要转型可能在于从测量食品中的化学物质转向理解人体中的化学暴露。研究者提出六项优先事项：验证优先食品化学品的暴露和效应生物标志物；将HBM4EU和PARC模式扩展至食品监测和膳食评估；针对明确监管问题标准化和验证新方法学；建立用于监管的人工智能模型外部验证和可解释性标准；整合纵向流行病学和临床数据与重复生物监测并扩展至非高收入环境；预先商定各切入点的监管接受标准。精准毒理学将在化学检测、生物学解释和监管行动成为同一证据连续体的组成部分时取得成功。
