《Nutrients》：Longitudinal Trajectories of Physical and Mental Health-Related Quality of Life Following Psychobiotic Supplementation in Gastrointestinal Oncology Patients: A Post Hoc Analysis of the ProDeCa Study
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背景/目的：接受胃肠癌手术并随后接受辅助化疗的患者经常出现健康相关生活质量（health-related quality of life, HR-QoL）受损。这项 ProDeCa 随机试验的事后分析调查了精神益生菌治疗是否与 HR-QoL 纵向变化相关。方法
背景/目的：接受胃肠癌手术并随后接受辅助化疗的患者经常出现健康相关生活质量（health-related quality of life, HR-QoL）受损。这项 ProDeCa 随机试验的事后分析调查了精神益生菌治疗是否与 HR-QoL 纵向变化相关。方法：随机、双盲、安慰剂对照 ProDeCa 试验（NCT06496438）的参与者在辅助化疗期间接受四株精神益生菌制剂或安慰剂治疗四周。使用 Short Form-36（SF-36）问卷在基线（V0）、治疗完成时（V1）和两个月后（V2）评估 HR-QoL。采用重复测量混合模型（mixed models for repeated measures, MMRM）分析八个 SF-36 领域以及躯体组分摘要（Physical Component Summary, PCS）和心理组分摘要（Mental Component Summary, MCS）评分的纵向变化。结果：本分析纳入266名参与者；根据 SF-36 结局，V2 时有231–232名参与者的 HR-QoL 数据可用。八个 SF-36 领域均观察到显著的组×访视交互作用（所有 p < 0.001），表明治疗组间 HR-QoL 纵向轨迹存在差异。访视特异性校正比较通常有利于精神益生菌；然而，活力（Vitality）和心理健康（Mental Health）的组间差异在 V1 未达统计学显著性，到 V2 变得显著。在 V2，PCS 的校正最小二乘（least-squares, LS）均值组间差异为16.79分（95%置信区间（confidence interval, CI），15.69–17.88），MCS 为9.66分（95% CI，8.49–10.84）。探索性亚组分析未基于正式交互检验提供差异治疗效应的证据。结论：精神益生菌治疗与胃肠癌手术后辅助化疗期间更有利的纵向 HR-QoL 结局相关。这些发现支持进一步在更大规模多中心随机试验中研究精神益生菌作为 HR-QoL 支持的辅助策略。
论文主体部分解读：
研究背景与目的：在当代肿瘤学中，健康相关生活质量（health-related quality of life, HR-QoL）已成为关键结局。胃肠肿瘤患者接受根治性手术后常需辅助化疗，治疗相关躯体和心理负担显著影响日常功能。上消化道广泛切除可导致吞咽困难、消化功能受损、营养缺乏、体重下降和肌少症；结直肠手术可致排便功能改变、腹泻以及临时或永久造口带来的心理社会负担。辅助化疗虽降低复发风险，但可引起疲乏、疼痛、周围神经病变、黏膜炎、腹泻、免疫抑制和情绪困扰等，导致多个 HR-QoL 领域持续受损。研究指出基线患者报告功能受损与较差生存相关，因此识别 HR-QoL 受损风险并采取支持干预十分重要。肠-脑轴（gut–brain axis）参与调节心理健康和躯体韧性，精神益生菌（psychobiotics）可通过神经活性、代谢和免疫调节机制影响心理健康。ProDeCa 随机试验中，四株精神益生菌制剂显著改善抑郁、焦虑、感知压力、失眠和疼痛。鉴于此，研究人员开展事后分析，假设在调整基线评分及临床相关协变量后，精神益生菌治疗与安慰剂相比与更有利的 HR-QoL 纵向轨迹相关。
研究开展与结论意义：本分析在 ProDeCa 随机双盲安慰剂对照试验（NCT06496438）框架内进行。纳入成人胃肠癌根治术后辅助化疗且能知情同意者；排除活动性精神疾病、自杀企图史、当前抗抑郁治疗、近期抗生素或益生菌使用、严重免疫抑制者。2023年11月开始招募，2024年10月完成资格评估。原试验295名随机（146精神益生菌，149安慰剂）；4周干预中3名死亡，26名未达>90%依从性；266名（132精神益生菌，134安慰剂）完成至少基线（V0）和治疗后（V1）评估，构成本事后分析人群，并非严格意向治疗（intention-to-treat, ITT）队列。所有参与者接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 辅助化疗，疼痛管理遵循世界卫生组织（World Health Organization, WHO）镇痛阶梯。干预为四株精神益生菌制剂或安慰剂，每日总剂量1.76 × 10
11 CFU（colony-forming unit，菌落形成单位），连续4周。HR-QoL 使用希腊版 Short Form-36（SF-36）问卷在 V0、治疗完成（V1）和两个月后（V2）评估八个领域及躯体组分摘要（Physical Component Summary, PCS）和心理组分摘要（Mental Component Summary, MCS）。结论认为，精神益生菌治疗与胃肠癌手术后辅助化疗期间更有利的纵向 HR-QoL 结局相关，支持进一步在更大规模多中心随机试验中研究其作为 HR-QoL 支持的辅助策略。
主要关键技术方法：本研究为 ProDeCa 随机双盲安慰剂对照试验（NCT06496438）的事后二次分析。样本队列来源于该试验，2023年11月开始招募，2024年10月完成资格评估；295名参与者随机，266名纳入本分析（精神益生菌132名，安慰剂134名），完成至少 V0 和 V1。干预为四株精神益生菌制剂或安慰剂，4周，辅助化疗期间给予。HR-QoL 使用希腊版 SF-36 在 V0、V1、V2 评估八个领域及 PCS、MCS。统计采用重复测量混合模型（Mixed Model for Repeated Measures, MMRM），因变量为各 SF-36 领域和 PCS、MCS 相对基线的绝对变化；固定效应包括治疗组、访视、相应基线评分、治疗×访视交互，并校正性别、基线抑郁状态、基线疼痛状态和肿瘤位置，纳入基线评分×访视交互，采用非结构化协方差。估计校正最小二乘（least-squares, LS）均值变化及95%置信区间（confidence interval, CI）和组间差异，并行探索性亚组分析。分析未对多重比较作正式校正。
研究结果：
3.1 躯体功能（Physical Function [PF]）：采用 MMRM 分析，组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 时精神益生菌组调整 LS 均值变化较安慰剂组高13.58分（95% CI 10.33–16.83；p < 0.001），V2 高42.64分（95% CI 39.18–46.11；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.2 躯体角色（Role Physical [RP]）：MMRM 显示组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差18.60分（95% CI 13.96–23.24；p < 0.001），V2 差47.58分（95% CI 42.60–52.55；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.3 躯体疼痛（Bodily Pain [BP]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差5.30分（95% CI 1.89–8.71；p = 0.002），V2 差28.05分（95% CI 24.44–31.65；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.4 总体健康（General Health [GH]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差8.07分（95% CI 6.01–10.13；p < 0.001），V2 差38.42分（95% CI 36.26–40.58；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.5 活力（Vitality [VT]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化无统计学显著差异；V2 精神益生菌组较安慰剂组高17.30分（95% CI 14.53–20.07；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.6 社会功能（Social Functioning [SF]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差9.27分（95% CI 6.45–12.10；p < 0.001），V2 差37.64分（95% CI 34.64–40.64；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.7 情绪角色（Role Emotional [RE]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差17.17分（95% CI 11.96–22.38；p < 0.001），V2 差45.43分（95% CI 39.85–51.02；p < 0.001），显示两组随时间分离增加。基线特征与治疗组交互不显著。
3.8 心理健康（Mental Health [MH]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化无统计学显著差异；V2 精神益生菌组较安慰剂组高15.57分（95% CI 12.97–18.17；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.9 躯体组分摘要（Physical Component Summary [PCS]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差4.96分（95% CI 3.94–5.98；p < 0.001），V2 差16.79分（95% CI 15.69–17.88；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
3.10 心理组分摘要（Mental Component Summary [MCS]）：组×访视交互显著（p < 0.001）。V1 组间调整 LS 均值变化差2.16分（95% CI 1.06–3.25；p < 0.001），V2 差9.66分（95% CI 8.49–10.84；p < 0.001）。基线特征与治疗组交互不显著。
讨论部分总结：研究人员指出，癌症幸存者常持续存在躯体和社会心理负担，HR-QoL 在治疗后仍可能受损，胃肠肿瘤因手术和多模式治疗尤其如此。化疗相关毒性可影响躯体、情绪、认知和社会功能。本二次分析发现，精神益生菌治疗与更有利的纵向 HR-QoL 相关。关键不是单纯更高分数，而是两组 HR-QoL 轨迹逐渐分化；MMRM 显示多数 SF-36 领域的显著治疗×访视交互，表明治疗效应幅度随随访增加。安慰剂组恶化与术后恢复和辅助化疗期间累积毒性、营养障碍、胃肠症状、疲乏、周围神经病变、睡眠和慢性疼痛及心理压力等临床过程一致，但本研究不能确定机制。基线所有领域评分低，提示干预前明显损害。肠-脑轴机制可能提供理由，但本研究无生物学指标。亚组按性别、肿瘤位置、抑郁状态和疼痛状态分析，但均无显著交互，因此应视为描述性和假设生成。局限性包括：事后分析未针对各领域把握度；多结局、重复评估和亚组比较未校正多重性，增加 I 型错误（type I error）；单中心和相对同质人群限制泛化性；患者报告结局受心理社会因素影响；使用通用 SF-36 而非癌症特异工具；随访仅3个月；未测微生物、炎症、代谢或神经内分泌指标；未纳入手术方式、造口状态、化疗周期、术后时间、化疗毒性、疾病进展、住院等纵向信息。优势包括安慰剂对照、前瞻性收集 HR-QoL、验证工具和 MMRM 处理相关性及不完整随访。
结论翻译：在根治性肿瘤切除后接受辅助化疗的胃肠肿瘤患者中，精神益生菌补充与经 SF-36 评估的多个躯体和心理维度更有利的纵向 HR-QoL 结局相关。接受精神益生菌治疗的参与者通常在随访期间改善，而安慰剂治疗参与者通常恶化，导致组间 HR-QoL 轨迹日益分化。这些发现支持进一步研究精神益生菌补充作为胃肠肿瘤学中 HR-QoL 支持的非侵入性辅助策略。探索性亚组估计应谨慎解释，在没有显著正式交互检验的情况下，不能提供差异治疗效应的证据。更广泛地说，综合癌症护理不仅应考虑疾病控制和生存，还应考虑患者在整个治疗期间的躯体功能、情绪健康和社会参与。
