夜间呼吸紊乱与低氧血症与阻塞性睡眠呼吸暂停儿童线性生长受损的相关性研究

《Nature and Science of Sleep》：Nighttime Respiratory Disturbance and Hypoxemia Associated with Impaired Linear Growth in Children with Obstructive Sleep Apnea

　　

摘要专业翻译 目的：尽管阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）相关的低氧血症较呼吸紊乱与多种并发症具有更强的关联性，但其对线性生长（儿童期主要关注的问题）的影响仍不明确。本研究探讨低氧血症与呼吸紊乱对OSA儿童身高的独立影响。 方法：本回顾性横断面研究对2013年1月至2025年6月期间临床疑似OSA的儿童进行评估。排除患有其他睡眠障碍、严重神经精神疾病及躯体疾病的个体。受试者接受整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG）及身高测量。OSA定义为呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）≥1次/小时，AHI<1次/小时的儿童作为非OSA参照组。 结果：共纳入2443名儿童（348名无OSA，2095名OSA患儿）。在线性回归模型中，较高的T90%（血氧饱和度低于90%的总睡眠时间百分比）与较低的身高z评分相关，在全样本中（B=?0.005，95% CI：?0.010至?0.000，P=0.033）及OSA患儿中（B=?0.005，95% CI：?0.010至?0.000，P=0.034）均具有统计学意义，而AHI则无此关联（全样本：B=?0.003，95% CI：?0.006至0.001，P=0.111；OSA患儿：B=?0.002，95% CI：?0.005至0.002，P=0.330）。Logistic回归模型显示，中度OSA（OR=1.73，95% CI：1.05–2.84）或重度OSA（OR=1.96，95% CI：1.19–3.21）患儿以及T90%最高四分位数组（OR=2.17，95% CI：1.30–3.60）出现亚临床生长受损的几率高于无OSA儿童。这些关联在女性和2–9岁儿童中保持稳定。 结论：据研究人员所知，本研究首次表明更严重的呼吸紊乱和夜间低氧血症与OSA儿童矮身材风险增加相关。这些发现支持在儿童OSA的临床管理中常规进行身高评估。

论文解读文章

一、研究背景与目的

儿童生长发育受营养状况、肥胖、内分泌疾病、慢性疾病、青春期状态、遗传及社会经济状况等多种因素影响。睡眠作为儿童生长发育不可或缺的生理需求，其对身高增长的促进作用已被广泛证实。生长激素（growth hormone, GH）——与身高增长直接相关的关键激素——的分泌模式与睡眠周期密切相关。近期研究进一步阐明了睡眠促进身高增长的神经内分泌通路，重新引发了关于睡眠与儿童身高发育关系的讨论。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是儿童最常见的睡眠障碍之一，患病率约1–2%，在学龄前期呈现发病高峰。OSA以睡眠期间反复发生的部分或完全上气道阻塞为特征，导致夜间氧饱和度下降和睡眠片段化。儿童OSA的临床表现与成人不同，白天过度嗜睡在儿童中较少见，而行为神经认知症状和生长障碍更为常见。尽管OSA相关的身高受损已在主要教科书和指南中得到记载，但OSA如何损害儿童身高的直接证据仍不明确。

研究人员前期研究已证明慢波睡眠减少与OSA儿童线性生长受损显著相关。然而，呼吸紊乱和夜间低氧血症作为OSA的核心病理生理过程，其与OSA儿童身高的独立关联仍不清楚。呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）是OSA诊断和严重程度分级的金标准指标，但既往研究表明低氧指标（如氧减饱和指数（oxygen desaturation index, ODI）、血氧饱和度低于90%的总睡眠时间百分比（T90%））与OSA相关合并症或并发症（包括高血压、糖尿病、轻度认知障碍甚至癌症）的关联强于AHI，而这一现象在儿童OSA身高受损方面尚未得到充分验证。现有关于OSA与儿童身高关系的研究主要集中在评估生长受限的严重程度和OSA患儿矮身材的患病率，仅有一项研究探讨了呼吸事件和低氧参数与OSA儿童身高的相关性，但未充分调整潜在混杂因素。阐明影响儿科OSA人群身高的独立危险因素，将为制定针对这些儿童身高受损的靶向预防和干预策略提供关键证据。

本研究通过分析12年间收集的大型机会性临床样本中PSG测量的呼吸事件和低氧参数（AHI和T90%）以及儿童体格检查（身高），并调整潜在混杂因素，填补了这一空白。研究人员假设在OSA儿童中，T90%与身高的关联强于AHI，且与亚临床生长受损增加显著相关。

二、研究设计与方法

本研究为在华西医院睡眠医学中心开展的横断面观察性研究。所有受试者因临床疑似OSA（主要症状包括打鼾、张口呼吸、扁桃体肥大等）就诊于睡眠医学中心。排除标准包括：重复数据、身高或体重信息不完整、其他睡眠障碍、严重神经精神疾病及躯体疾病。最终纳入2443名受试者（348名无OSA，2095名OSA患儿），年龄2–18岁。

主要技术方法包括：（1）整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG），采用Alice 5（2016年前）和Alice 6（此后）诊断睡眠系统，按照美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine, AASM）相应年份最新版手册进行睡眠记录评分，呼吸事件依据AASM儿科标准判定；（2）身高测量，由训练有素的医师在PSG记录当晚进行，使用身高计测量站立身高，精确至0.5 cm；（3）身高和体质指数（body mass index, BMI）z评分采用世界卫生组织（World Health Organization, WHO）2006年儿童生长标准和Cole's LMS方法计算；（4）统计学分析，采用线性回归模型和logistic回归模型，逐步调整人口学协变量（性别、年龄、BMI z评分）、睡眠结构参数（总睡眠时间、觉醒指数、N1%、N2%、N3%、REM%）及夜间氧变量（平均氧饱和度、最低氧饱和度、AHI）。

三、研究结果

1. 样本特征

样本共2443名受试者，其中2095名为OSA患者。全部参与者中66.4%为男性，平均年龄8.52±4.42岁，平均BMI z评分为0.34±1.42，平均身高z评分为0.19±0.99。与无OSA儿童相比，OSA患儿男性比例更高，睡眠效率、REM%、觉醒指数、AHI、T90%和ODI更高，而年龄、身高z评分、入睡后清醒时间、N3%、平均氧饱和度和最低氧饱和度更低。两组在BMI、总睡眠时间、睡眠潜伏期、N1%和N2%方面无显著差异。

2. AHI与身高z评分的线性回归分析

在调整人口学协变量的Model 1中，AHI与身高z评分呈显著负相关，但在进一步调整睡眠结构参数的Model 2中关联减弱。在完全调整模型（Model 3）中，AHI在全样本（B=?0.003，95% CI：?0.006至0.001，P=0.111）和OSA患儿（B=?0.002，95% CI：?0.005至0.002，P=0.330）中均不再与较低的身高z评分显著相关。

3. T90%与身高z评分的线性回归分析

较高的T90%在所有模型中均与较低的身高z评分一致相关。在完全调整模型（Model 6）中，该关联在全样本（B=?0.005，95% CI：?0.010至?0.000，P=0.033）和OSA患儿（B=?0.005，95% CI：?0.010至?0.000，P=0.034）中均保持显著。

4. AHI和T90%与亚临床生长受损的logistic回归分析

亚临床生长受损定义为身高z评分≤?1 SD。以无OSA儿童为参照，在完全调整模型中，中度OSA（OR=1.73，95% CI：1.05–2.84）和重度OSA（OR=1.96，95% CI：1.19–3.21）与亚临床生长受损的较高几率相关，而轻度OSA组无显著关联（OR=1.44，95% CI：0.91–2.28；趋势P=0.005）。按T90%四分位数分组时，仅最高四分位数组与亚临床生长受损的较高几率相关（OR=2.17，95% CI：1.30–3.60；趋势P=0.006）。

5. 亚组分析

按性别和年龄分层的探索性亚组分析显示，各层间的关联模式总体一致。正式交互检验未显示亚组间存在统计学显著差异（所有交互P值均>0.05）。女性中，轻度OSA（OR=2.52，95% CI：1.15–5.52）和重度OSA（OR=4.77，95% CI：1.75–13.01）与亚临床生长受损的较高几率相关；儿童（2–9岁）中，中度OSA（OR=2.14，95% CI：1.09–4.22）和重度OSA（OR=2.74，95% CI：1.33–5.65）与亚临床生长受损的较高几率相关。按T90%四分位数分类时，女性Q2（OR=2.39，95% CI：1.01–5.68）、Q3（OR=2.80，95% CI：1.15–6.80）和Q4（OR=3.56，95% CI：1.48–8.56）以及儿童Q2（OR=1.99，95% CI：1.01–3.90）和Q4（OR=2.37，95% CI：1.21–4.62）的亚临床生长受损几率高于相应无OSA组。

四、讨论与结论

讨论部分总结：本研究首次提供基于大型人群的证据，表明OSA与儿童亚临床生长受损相关。研究发现，呼吸紊乱和低氧血症最严重的OSA患儿，其亚临床生长受损的几率分别比无OSA儿童高1.96倍和2.17倍，且这一关系在女性和青春期前儿童亚组中显著且稳定存在。OSA儿童的身高与T90%呈独立线性相关，而非与AHI相关，提示夜间低氧血症可能比AHI与身高发育受损的关联更为一致。既往研究报道AHI与身高以及低氧指标与身高之间存在显著负线性关系，研究人员推测混杂因素调整的差异可能是本研究与既往结果差异的主要原因。在机制方面，OSA相关的慢性间歇性低氧可能通过影响GH–IGF-1轴，导致GH和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）浓度降低，同时炎症介质可能参与这一通路。既往研究报道OSA患儿循环中胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平较低，炎症标志物如C反应蛋白（CRP）水平较高。但GH–IGF-1轴和炎症通路在OSA相关呼吸紊乱和夜间低氧血症与儿童身高关联中的作用仍属假设，因为本研究未测量这些生物标志物。临床方面，建议在OSA儿童的临床管理中关注线性生长，可考虑每6–12个月进行定期身高评估。身高z评分下降>0.5 SD或身高z评分降至?1 SD以下应促使更密切的生长评估并考虑转诊儿科医师。

结论翻译：本研究提供的证据表明，严重的呼吸紊乱和更显著的夜间低氧血症与OSA儿童亚临床生长受损的较高几率相关，其中夜间低氧血症与身高z评分的关联更为一致。这些发现支持在儿童OSA的临床管理中关注线性生长并常规进行身高评估，尤其是在存在显著夜间低氧血症的儿童中。未来需要在多中心或社区人群中开展前瞻性纵向研究，以证实这些发现并阐明常规身高评估在儿童OSA诊疗中的价值。