摘要
纳米材料的吸入暴露代表着关键的公共健康威胁，而人体实验数据在伦理上无法获得。动物研究虽不可或缺，却面临解剖学、生理学和解离方面的根本物种间障碍。异速生长标度法——主要的物种间转化工具——依赖于经常因啮齿动物与人类之间解剖、清除和代谢差异而被违反的假设，需要与机制剂量学相结合。因此，克服这些转化差距对于基于证据的风险评估、治疗优化和监管保护人类健康至关重要。三十多年来，出现了多种建模方法，包括机制剂量学（MPPD、PBPK、CFPD）、经验相关性（ICRP HRTM）、几何模型、异速生长标度法，以及最近出现的机器学习替代模型和混合框架。然而，这些模型的快速激增，每种模型都有独特的假设和适用域，造成了模型开发与实际决策之间的关键差距，缺乏在监管评估、药物开发、应急响应和个性化医疗中选择合适工具的系统指导。本综述遵循系统范围综述方法论（PRISMA-ScR）来映射现有证据并提供功能分类。本研究建立了一个全面的功能分类，将吸入模型分为五种类型：沉积剂量估计、药代动力学模拟、毒性预测、快速替代模型和综合框架。然后，我们提供了跨越十五种应用背景的场景驱动选择框架，从预测性能、计算效率、数据要求、机制可解释性和监管接受度评估模型。主要发现显示，没有任何单一模型普遍优于其他模型；最佳选择取决于背景。然而，模型验证的证据基础仍然高度异质，大多数范式缺乏针对人体临床或影像学数据的严格外部验证，不确定性量化通常仅限于单参数敏感性分析，而非输入变异的完全传播。机制模型在监管提交中表现出色，经验模型对于筛选仍然不可或缺，机器学习能够实现高通量速度，混合框架代表了整合互补优势的一个有希望的方向，尽管它们在多尺度过程中的监管接受度仍处于早期阶段。然而，机器学习模型报告的高交叉验证准确性并不等同于对人类结果已证实的预测可靠性，因为普遍缺乏针对独立生物数据的外部验证。我们进一步指出了持续存在的局限性，包括数据稀缺、针对人体数据的验证不足、脆弱人群代表性差以及化学混合物和纳米材料处理不足。关键在于，纳米材料的独特理化性质——包括尺寸、形状、表面化学、聚集、溶解、生物持久性和蛋白冠形成——使得传统的定量结构 - 活性关系（QSAR）和基于生理学的药代动力学（PBPK）模型不足以预测颗粒危害，需要以颗粒为中心的范式。互补的新方法学（NAMs）——包括气 - 液界面（ALI）培养物、基于生理学的细胞系统（PCLS）、肺器官芯片和类器官——提供了与人类相关的替代方案，当与计算机模拟建模相结合时，可以减少动物使用并改善对吸入毒性的机制理解。未来重点包括开放访问的多物种数据库、可解释的人工智能、患者特异性建模、系统性不确定性量化以及体外 - 计算机模拟耦合。这项工作架起了建模科学与实践之间的桥梁，为研究人员、临床医生和监管机构提供了可操作的指导。
