瑞典脑瘫儿童下肢A型肉毒毒素治疗的当前临床实践——基于人群注册登记研究

《Developmental Neurorehabilitation》：Current clinical practice of Botulinum toxin A treatment in the lower extremities in children with cerebral palsy in Sweden – a population-based registry study

　　

摘要专业翻译 目的：描述瑞典脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）儿童下肢A型肉毒毒素（Botulinum Toxin A, BTX-A）治疗的当前实践，并将2023–2024年的治疗模式与此前发表的2014–2015年全国数据进行比较。 材料与方法：这项回顾性注册登记研究纳入了2023–2024年间在瑞典CP随访项目及国家质量注册登记系统（CPUP）中登记的3,216名1–15岁儿童。研究人员分析了BTX-A治疗与年龄、性别、粗大运动功能分类系统（Gross Motor Function Classification System, GMFCS）分级、CP亚型及注射肌群之间的关系，并采用Logistic回归和卡方检验进行统计分析。 结果：828名儿童（26%）报告接受了下肢BTX-A治疗。治疗在7–9岁年龄段最为常见（33%），在GMFCS Ⅲ级（38%）和Ⅳ级（40%）儿童中比例最高。双侧痉挛型CP在各CP亚型中治疗率最高（39%）。腓肠肌–比目鱼肌是最常治疗的肌群（占治疗儿童的75%）。总体治疗比例与2014–2015年报告的3,028名儿童的数据（26%）完全一致，但2023–2024年的治疗相对更多见于年龄较大及GMFCS分级较高的儿童。 结论：BTX-A仍然是瑞典CP儿童下肢痉挛管理中的既定组成部分。治疗模式已略微向年龄较大和运动障碍较重的儿童偏移，而腓肠肌–比目鱼肌仍为主要靶肌群。这些发现可能有助于康复团队预判治疗需求，并将BTX-A与其他个体化康复措施相协调。

论文解读

一、研究背景与问题提出

痉挛是脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）儿童的核心特征之一，可影响国际功能、残疾和健康分类（ICF）的多个维度。在身体功能与结构层面，痉挛表现为由牵张反射过度兴奋导致的速度依赖性肌张力增高；其后果可延伸至活动层面，如行走、转移、体位维持和自理能力，进而影响儿童在家庭、学校和社区生活中的参与。虽然痉挛在某些CP儿童中可通过代偿肌无力产生积极作用，但也可能阻碍运动、功能和活动能力。肌张力升高还会对肌肉骨骼发育产生负面影响，导致肌肉短缩、扭转畸形、髋关节脱位和脊柱侧凸等并发症。因此，痉挛管理是许多CP儿童多学科康复的重要组成部分。

自20世纪90年代初以来，瑞典已开始使用肌肉注射A型肉毒毒素（BTX-A）来减轻CP患者的痉挛。该毒素在神经肌肉接头处阻断神经递质乙酰胆碱的突触前释放，从而降低肌肉的过度活动和痉挛。治疗作用为暂时性，通常持续三至四个月。在临床实践中，BTX-A很少作为单一干预手段使用，而是通常纳入包含物理治疗、矫形器、连续石膏固定和目标导向功能训练的多学科康复方案中。

近年来，实验研究和小型临床研究对BTX-A可能导致的肌肉力量下降和肌肉纤维化等长期负面影响提出了担忧。这些生物学效应具有合理性，但其程度、持续时间及对CP儿童的长期临床意义仍不确定。多位学者因此建议谨慎使用，尤其是长期反复治疗时。然而，这些担忧是否已转化为常规临床实践的变化，目前知之甚少。描述BTX-A的当前使用情况，可为康复规划和临床实践变化评估提供有价值的信息。

瑞典通过国家监测项目和质量注册登记系统（CPUP）提供了评估时间趋势的独特机会，该系统覆盖了超过95%的CP儿童。此前一项全国性CPUP研究显示，2014–2015年间约26%的儿童报告接受了BTX-A治疗，治疗在年龄较小和GMFCS Ⅲ–Ⅳ级的儿童中尤为常见。腓肠肌–比目鱼肌是GMFCS Ⅰ–Ⅲ级儿童中最常治疗的肌群，而腘绳肌治疗在Ⅳ–Ⅴ级中更为常见。

本研究旨在描述瑞典CP儿童下肢BTX-A治疗的当前实践，并将2023–2024年的治疗模式与2014–2015年发表的全国数据进行比较。基于对反复BTX-A治疗可能带来长期肌肉效应的担忧，研究人员假设2023–2024年接受下肢BTX-A治疗的儿童总体比例将低于2014–2015年所报告的比例。

二、研究设计与方法概述

这是一项基于人群的回顾性注册登记研究，数据来源于CPUP——瑞典CP患者的联合随访项目和国家质量注册登记系统。CPUP覆盖瑞典超过95%的CP儿童。CP诊断由儿童神经科医生在4岁后根据欧洲脑瘫监测网络（SCPE）制定的标准确立，CP亚型按SCPE分类为痉挛型（双侧和单侧）、运动障碍型、共济失调型和混合型或不可分类型。

为便于与2014–2015年研究比较，本研究采用了相同的纳入和排除标准。所有在2023或2024年期间在CPUP登记的1–15岁儿童均符合纳入条件，接受过选择性脊神经后根切断术或装有鞘内巴氯芬泵的儿童被排除。最终纳入3,216名儿童。研究提取了年龄、性别和GMFCS分级数据，BTX-A治疗定义为研究期间任何一次CPUP评估中报告的下肢治疗。治疗肌群分为腓肠肌–比目鱼肌、腘绳肌和内收肌三类。统计方法包括多变量Logistic回归和卡方检验，使用R统计软件进行分析。

三、研究结果

总体治疗比例：2023–2024年间，3,216名儿童中有828名（26%）报告至少接受过一次下肢BTX-A治疗，总体比例与2014–2015年的26%完全一致。这一结果不支持研究假设中关于BTX-A使用量下降的预期。

性别差异：2023–2024年男孩治疗比例为27%，女孩为24%，性别差异无统计学显著性（p = .077）；而2014–2015年男孩（28%）和女孩（23%）之间的差异具有统计学显著性。性别差异在十年间已不再显著。

年龄分布：治疗比例随年龄变化，从1–3岁儿童的21%上升至7–9岁儿童的33%，随后下降至13–15岁儿童的20%。相比之下，2014–2015年的最高治疗比例出现在4–6岁年龄段。治疗高峰年龄组从4–6岁转移至7–9岁，表明治疗趋向于年龄较大的儿童。

GMFCS分级分布：治疗比例在GMFCS Ⅲ级（38%）和Ⅳ级（40%）儿童中最高。与2014–2015年相比，GMFCS Ⅰ级儿童的治疗比例相对降低，而Ⅲ–Ⅴ级的治疗比例相对升高，表明治疗向运动障碍更重的儿童偏移。

CP亚型分布：在2,383名有CP亚型报告的儿童中，双侧痉挛型CP的治疗比例最高（39%），其次为运动障碍型（28%）、混合型（26%）、单侧痉挛型（21%）和共济失调型（3%）。此前研究因数据缺失未分析CP亚型。

多变量回归分析：年龄、GMFCS分级和CP亚型与接受BTX-A治疗的几率显著相关（均p < .001），而性别无显著关联。

肌群分布：腓肠肌–比目鱼肌是各年龄段最常治疗的肌群，占2023–2024年治疗儿童的75%（2014–2015年为76%），在9岁及以下儿童中尤为突出。腘绳肌治疗在年龄较大儿童中更为常见，尤其是7岁以后。内收肌治疗在各年龄段的差异较小，范围为5%–7%。在GMFCS Ⅰ–Ⅲ级儿童中，腓肠肌–比目鱼肌是最常见的治疗靶肌群，而GMFCS Ⅳ–Ⅴ级儿童更可能接受腘绳肌治疗，内收肌治疗也在Ⅳ和Ⅴ级中最常见。

亚型与肌群关系：双侧痉挛型CP儿童在三大主要肌群中的治疗比例均为最高。运动障碍型CP儿童中腘绳肌治疗最为频繁。单侧痉挛型CP的治疗主要针对腓肠肌–比目鱼肌，接受腘绳肌或内收肌治疗的儿童相对较少。

四、讨论与结论

研究结果表明，尽管对BTX-A长期肌肉效应的担忧日益增加，瑞典CP儿童下肢BTX-A的总体使用比例在过去十年中保持稳定。证据综合仍支持BTX-A在特定短期结局中的价值，尤其是与明确目标相结合并配合连续石膏固定等干预时。对肌肉萎缩和纤维化的担忧主要来自动物实验和小型人体影像学或活检研究，这些发现值得警惕，但尚未转化为瑞典临床实践中BTX-A总体使用的减少。一种可能的解释是，临床医生仍然认为经过审慎选择的治疗所带来的短期功能获益超过了潜在长期风险；另一种可能是，新出现的证据更多地影响了患者选择而非治疗频率，从而促成了向年龄较大和运动障碍较重儿童的偏移。

研究还提供了有助于康复规划的信息。了解哪些儿童最可能接受BTX-A治疗、在什么年龄和功能水平接受治疗，可帮助康复团队预判治疗需求、协调物理治疗和矫形管理，并合理配置临床资源。在所有GMFCS分级中，团队可通过在每个治疗周期后重新评估目标达成情况、避免自动重复注射、使用最低有效剂量和适当间隔，以及在未显示有意义获益时停止治疗，来最大限度地减少不必要的暴露。

腓肠肌–比目鱼肌仍为主要治疗靶肌群，尤其是在年龄较小和GMFCS Ⅰ–Ⅲ级儿童中；而腘绳肌和内收肌治疗在年龄较大和GMFCS分级较高的儿童中更为常见。这一分布与同一人群中报告的与年龄和功能相关的肌肉高张力模式相一致。治疗年龄分布的变化可能反映了临床决策的改变、治疗目标的差异或接受治疗儿童潜在临床特征的变化，注册登记数据无法区分这些解释。

GMFCS分级与注射肌群之间的关联对康复规划具有潜在意义。腓肠肌–比目鱼肌治疗在GMFCS分级较低的儿童中最常见，此类下肢干预可能旨在维持或改善行走相关功能；腘绳肌和内收肌治疗在GMFCS Ⅳ–Ⅴ级中更为常见，治疗目标可能更多涉及体位维持、舒适度、护理或活动便利性。

在国际比较方面，一项CP-North注册登记研究报告，一年期间接受痉挛治疗的比例在瑞典和挪威为19%，冰岛为17%，苏格兰为14%，芬兰为13%，丹麦为8%。瑞典境内也存在区域性治疗频率差异，可能与医疗组织、治疗可及性和临床传统的差异有关。

研究结论：BTX-A在瑞典CP儿童下肢痉挛管理中仍被广泛使用。尽管对长期肌肉效应的担忧日益增加，过去十年中接受治疗的儿童总体比例保持稳定。当前实践表明治疗略有向年龄较大和运动障碍较重的儿童偏移的趋势，而腓肠肌–比目鱼肌仍为主要靶肌群。这些发现为当前康复实践提供了最新描述，可为CP儿童痉挛管理的未来规划和评估提供支持。