铁驱动的铁死亡在糖尿病肾病中的作用：从分子机制到靶向治疗转化

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Iron-Driven Ferroptosis in Diabetic Kidney Disease: From Molecular Mechanisms to Targeted Therapeutic Translation

　　

糖尿病肾病（DKD）仍是全球终末期肾病（ESRD）的主要病因，现有标准治疗无法完全阻止其肾功能的进行性下降。铁代谢失调及其下游诱导的铁死亡——一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式——现已被认为是DKD肾损伤的关键致病驱动因素。本叙述性综述系统整合了最新证据，阐明肾细胞中异常的鐵摄取、储存和外排如何触发铁死亡、破坏抗氧化防御，并促进肾小管损伤、肾小球硬化和间质纤维化。研究人员明确区分了临床前体外和体内研究的机制性发现与临床验证的观察结果，包括在DKD患者队列中检测到的新兴铁死亡相关生物标志物。研究人员进一步评估了铁螯合、脂质过氧化抑制和靶向抗氧化强化作为有前景的治疗策略，同时明确指出了当前关键的限制因素：缺乏充分验证的肾脏特异性铁死亡生物标志物、大规模临床试验证据不足、向肾实质的靶向递送效果不佳，以及长期铁调节尚未解决的安全性风险。总之，靶向铁驱动的铁死亡代表了DKD干预的一个极具前景的转化方向，但在这些策略能够可靠地转化为常规临床实践之前，仍需对铁死亡相关生物标志物进行严格验证、优化肾脏靶向递送系统，并开展设计良好的临床试验。

引言

糖尿病已成为21世纪最严峻的全球公共卫生挑战之一。国际糖尿病联盟数据显示，全球约5.366亿成年人患有糖尿病，预计至2045年将增至7.832亿。DKD是糖尿病最常见的微血管并发症，影响约30%-40%的糖尿病患者，是全球ESRD的主要驱动因素。其病理特征包括蛋白尿、肾小球滤过率（GFR）进行性下降，以及肾小球基底膜（GBM）增厚、系膜扩张和小管萎缩等结构改变。尽管现有标准疗法（如血糖、血压和血脂控制，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制）联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂扩展了治疗手段，但DKD进展的残余风险依然存在。因此，需要阐明新的疾病机制并确定新的治疗靶点。在众多新兴机制中，程序性细胞死亡失调被认为是DKD进展的驱动因素。经典途径如凋亡、焦亡、坏死性凋亡和铁蛋白吞噬在DKD中已有广泛研究，但它们在解释糖尿病肾脏中观察到的全部肾细胞死亡谱系方面均存在局限性。相比之下，铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，其生化特征包括System Xc^-和GPX4抑制、谷胱甘肽减少、铁积累和脂质过氧化，形态学上表现为线粒体缩小、嵴减少或消失及外膜破裂，这些特征与糖尿病肾脏的超微结构改变相符。近年来，越来越多的证据表明铁死亡与DKD的发生和进展密切相关。持续高血糖和代谢失衡破坏肾细胞的铁稳态，多项研究已在DKD患者的肾活检组织以及实验模型中观察到铁积累。铁处理紊乱（包括转铁蛋白受体1介导的摄取增加、储存/外排受损）扩大了不稳定铁池，促进了活性氧生成和膜脂质过氧化。同时，抗氧化防御系统（尤其是胱氨酸/谷氨酸反向转运体-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4轴）常受到损害，使铁死亡更易在糖尿病应激下被诱导。然而，上游调控层级、细胞类型特异性易感性以及铁死亡靶向策略的临床转化仍存在关键知识空白。因此，本综述有三个主要目标：系统总结铁失调和铁死亡在DKD发病机制中的作用；评估不同肾区室中铁死亡的细胞类型特异性作用；并从人类、动物和细胞研究中分别整理证据，评估铁死亡靶向干预的治疗潜力。

方法学

本研究设计为叙述性综述，旨在全面概述铁介导的铁死亡在DKD中的作用及相关挑战，特别关注治疗意义。检索PubMed、Scopus和Web of Science中2020年1月至2026年3月期间发表的文章，核心检索词包括“铁死亡”、“铁代谢”、“糖尿病肾病”、“肾纤维化”、“脂质过氧化”、“氧化应激”、“炎症”和“治疗策略”。为捕捉最新机制发现，优先纳入此时间段内的文献，同时也纳入了2020年前具有里程碑意义的基础研究。

铁死亡的机制

铁死亡源于铁超载、不受控制的脂质过氧化和抗氧化防御系统失效的共同作用。铁代谢失调是不稳定铁池扩大的上游事件，通过Fenton反应驱动脂质过氧化。脂质过氧化是铁死亡的核心执行步骤，涉及膜磷脂中多不饱和脂肪酸（PUFA）的氧化性降解。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）酯化长链PUFA，富集过氧化敏感性底物。酶促途径（如ALOX15）和非酶促Fenton反应均可驱动脂质过氧化。抗氧化系统失调中，System Xc^--GSH-GPX4轴构成核心通路，而FSP1/CoQ10、DHODH、GSTP1和iPLA₂β等平行通路也提供保护。

DKD中的铁代谢失调

临床和实验证据表明铁代谢失调与DKD的发生发展密切相关。流行病学研究显示血清铁降低和铁蛋白升高与DKD风险独立相关。MRI T2WI序列直接提供了DKD患者肾脏铁沉积的非侵入性证据，肾组织学检查证实了铁沉积增加，且与尿铁蛋白水平显著相关。孟德尔随机化研究确立了铁状态与DKD之间的因果关系。分子机制涉及TFR1下调、FTH/FTL上调、ZIP14上调、hepcidin和肾素上调以及铁转运蛋白（Fpn）下调，共同导致肾脏铁潴留。值得注意的是，糖尿病患者常存在系统性铁缺乏（约60%）与肾小管铁沉积并存的现象，这使补铁策略复杂化。在肾细胞功能影响方面，足细胞因有丝分裂后特性而易受铁死亡影响，PHGDH缺陷通过YB1/SLC7A11轴加重损伤。肾小管上皮细胞是研究最广泛的细胞类型，DPEP1、ACSL4的O-GlcNAc糖基化、EZH2表观遗传沉默SLC7A11等均参与铁死亡调控。系膜细胞中METTL3/YTHDF3 m6A轴稳定TfR1 mRNA促进铁死亡，而tRF3-IleAAT/ZNF281轴则发挥保护作用。肾小球内皮细胞中Lp-PLA2/LPC轴和miR-223-3p/ITPR3通路驱动铁死亡。

铁死亡在DKD中的作用

铁死亡与氧化应激形成双向反馈循环。氧化应激通过Fenton反应直接启动脂质过氧化，Nrf2通路是主要防御机制，但在糖尿病肾组织中表达受抑。线粒体作为交互中枢，铁死亡通过HIF-1α/HO-1通路加重小管损伤，而线粒体自噬可通过清除受损线粒体和抑制STING信号来保护细胞免受铁死亡。Nrf2/GPX4轴是防御系统的核心。此外，AMPK通过磷酸化ACC、促进线粒体自噬和激活NRF2通路发挥抗铁死亡作用。在炎症与铁死亡方面，二者形成双向调控网络。HMGB1从细胞核转位至胞质，激活TLR4/NF-κB并上调IL-6和TNF-α，同时抑制Nrf2通路，从而双重调控铁死亡。铁死亡还与PANoptosis（整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡信号）相互作用，ROS和线粒体损伤连接铁死亡与NLRP3炎症小体介导的焦亡。环状RNAs（如circ ASAP2）通过海绵吸附miR-770-5p调控SOX2/SLC7A11轴，影响炎症-铁死亡交互。

核心临床表现

蛋白尿是DKD的主要临床标志，反映足细胞为主的肾小球损伤。前瞻性研究表明，大量蛋白尿患者中铁死亡标志物ACSL4、MDA和ROS显著升高，而GPX4降低。非蛋白尿性DKD表现为eGFR快速下降而无明显白蛋白尿，可能与小管间质铁死亡机制有关。低血红蛋白水平和肾小管ACSL4高表达可独立预测快速肾功能下降。DKD患者对急性肾损伤（AKI）的易感性显著增加，慢性糖尿病作为“第一次打击”使肾小管上皮细胞处于应激敏化状态，叠加急性应激（第二次打击）后迅速发生铁死亡。心肾综合征风险方面，铁死亡是连接肾脏和心脏损伤的共同致病机制。

治疗靶点

铁死亡靶向策略应被视为现有疗法的补充而非替代。RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂主要针对血流动力学和代谢驱动因素，而铁死亡抑制剂靶向铁依赖性脂质过氧化这一独特通路。目前干预措施集中在三个层面：靶向铁代谢（减少TFR1介导的铁摄取、恢复FPN1功能、增强铁蛋白储存能力）；靶向抗氧化系统（激活Nrf2、维持GPX4表达、增强System Xc^-/SLC7A11功能）；以及调控炎症-铁死亡交互（如dulaglutide等药物和多种天然化合物）。然而，关键限制包括缺乏充分验证的肾脏特异性生物标志物、大规模临床试验证据不足、靶向递送效果不佳以及长期安全性风险未解。