儿童期超重和肥胖与青春期提前相关，女孩较男孩更为常见。本综述旨在总结体重增加儿童青春期提前的潜在机制，并可能有助于早期发现以及降低超重和肥胖儿童性早熟相关的远期风险。脂肪组织作为内分泌器官，产生多种可能影响青春期启动的信号分子。其中，瘦素（leptin）被认为是连接能量可用性与下丘脑–垂体–性腺轴（hypothalamic–pituitary–gonadal axis, HPG轴）激活的重要许可性信号。胰岛素及高胰岛素血症（hyperinsulinemia）可能通过对下丘脑kisspeptin信号通路以及卵巢和肾上腺雄激素生成的调控，进一步影响青春期时相。此外，还提出了涉及去乙酰化酶（sirtuin）介导的Kiss1表观遗传调控、胃饥饿素–LEAP2（ghrelin–LEAP2）系统以及肠道微生物群（gut microbiota）的额外机制。环境内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs），包括双酚A（bisphenol A, BPA）和邻苯二甲酸酯（phthalates），可能构成脂肪蓄积与青春期之间的额外联系。阐明这些联系在临床上具有重要意义，有助于监测肥胖儿童的青春期进展和心血管代谢风险，并为旨在减少远期不良结局的预防和早期干预提供依据。
论文主体内容总结
1. 引言
儿童和青少年超重与肥胖是重大且日益严峻的全球健康挑战。一项覆盖154个国家或地区、数据收集于2000年至2023年的人群系统综述和荟萃分析发现，儿童和青少年肥胖合并患病率为8.5%，超重或肥胖合并患病率为22.2%，且近期肥胖患病率更高，表明儿童肥胖持续上升。青春期时相（pubertal timing）是临床重要的发育标志，与多种长期健康轨迹相关。青春期提前与不良心血管代谢结局（包括肥胖、糖尿病和心血管疾病）以及心理社会和精神健康风险（如行为障碍和抑郁）相关，部分影响持续至成年期。儿童期超重和肥胖与青春期提前持续相关，女孩的证据最为明确。荟萃分析显示，超重和肥胖女孩发生青春期提前的几率约为正常体重同伴的两倍。一项采用同胞匹配分析的大型前瞻性队列研究显示，超重和肥胖女孩达到青春期里程碑的时间比正常体重同伴早约5个月，且在调整共享家庭混杂因素后关联仍存在。男孩中的证据一致性较差，同胞匹配分析中关联减弱且不再显著，提示共享家庭因素和更复杂的激素机制可能部分解释男性中的观察结果。部分研究发现肥胖男孩中青春期延迟的发生率显著升高。潜在机制涉及代谢、激素、炎症、遗传、表观遗传和环境等多因素通路，可影响HPG轴激活、肾上腺雄激素生成、性类固醇生物利用度及后续临床结局。
2. 正常青春期的生理学
青春期是以生殖能力建立、显著体格生长（包括骨骼延长完成）以及心理和行为成熟为特征的渐进性发育阶段。青春期的核心生物学功能是HPG轴的激活，从而实现生育能力，并伴随协调的躯体和心理适应。青春期的生物学起始发生在大脑，促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）神经元接受的兴奋性和抑制性信号改变其活性，重新启动童年期HPG轴功能静止期后垂体促性腺激素的节律性释放。观察数据显示，过去二十年间青春期启动平均年龄下降约12至18个月，促使对正常青春期年龄下限进行重新考量。
2.1. 青春期的神经内分泌调控
下丘脑弓状核（arcuate nucleus, ARC）中的KNDy神经元作为主要脉冲发生器，通过共分泌kisspeptin、神经激肽B（neurokinin B）和强啡肽（dynorphin）协调GnRH神经元活性，启动每次GnRH脉冲。青春期脉冲性GnRH分泌的重新激活刺激垂体前叶促性腺细胞释放黄体生成素（luteinizing hormone, LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH），进而作用于睾丸和卵巢促进配子生成和性类固醇产生。kisspeptin通路的失活和激活突变、TACR3失活突变以及MKRN3作为性腺轴下丘脑抑制因子的遗传学发现，将青春期生理学从描述性过程转变为部分绘制的分子框架。
2.2. 脉冲性GnRH与垂体反应
下丘脑重新激活后，生殖轴成熟的关键决定因素是GnRH递送至垂体前叶的模式。GnRH间歇性暴露维持LH和FSH的生理性分泌。持续刺激GnRH受体最初引起激发效应，随后受体下调和促性腺激素分泌抑制，该机制用于性早熟的治疗。生理性脉冲性GnRH递送可恢复低促性腺激素状态下的促性腺激素分泌和生殖功能。健康儿童中，青春期即将来临的最早激素标志是与睡眠相关的脉冲性LH分泌增加，随后LH脉冲幅度在青春期各阶段显著增加，昼夜LH分泌差异在青春期后期才趋于均衡。
2.3. LH、FSH与青春期早期的睡眠相关特征
青春期早期，LH脉冲性呈现明显的睡眠相关模式。多导睡眠图研究显示，夜间LH脉冲与慢波睡眠最密切相关，在清醒或快速眼动（REM）睡眠期间发生较少。女孩青春期进展中，睡眠相关LH脉冲频率保持相对稳定，约为每两小时一次，而清醒时LH脉冲频率逐渐增加，至青春期后期超过睡眠相关频率，形成成熟的24小时脉冲分泌模式。
2.4. 性腺成熟过程中的类固醇生成输出
性腺类固醇输出通过男性和女性不同的细胞通路实现。性腺功能初现（gonadarche）是HPG轴介导的卵巢或睾丸激活，导致雌二醇或睾酮水平升高。睾丸中，LH结合Leydig细胞受体，激活环磷酸腺苷（cAMP）依赖性信号，增加胆固醇向线粒体的转运，该过程由线粒体转运复合体介导，其中类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein, StAR）增强胆固醇转运，是急性类固醇生成的限速步骤。卵巢中，雌二醇合成通过双细胞双促性腺激素机制实现：LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素，扩散至邻近颗粒细胞层，芳香化酶（aromatase）在FSH调控下将雄激素转化为雌二醇，FSH通过cAMP-蛋白激酶A（PKA）信号调控CYP19A1。
2.5. 肾上腺功能初现作为平行且独立的发育过程
肾上腺功能初现（adrenarche）是肾上腺网状带（zona reticularis）的成熟，导致肾上腺雄激素（DHEA、DHEA-S）增加以及阴毛或腋毛、体味和轻度痤疮的出现。肾上腺功能初现与HPG轴重新激活同时发生但独立进行。生化上，硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S）浓度高、半衰期长且昼夜变异小，是网状带成熟最可靠的标志。发育中的网状带具有独特的酶学特征，包括低3β-羟基类固醇脱氢酶2型和高细胞色素b5A、磺基转移酶2A1和17β-羟基类固醇脱氢酶5型。11-酮睾酮（11-ketotestosterone）最近被确定为具有生物活性的肾上腺雄激素。临床表现为阴毛初现（pubarche），包括阴毛和腋毛发育、成人型顶泌腺体味、皮肤和头发油腻以及轻度痤疮。女孩8岁前、男孩9岁前发生的肾上腺功能初现定义为肾上腺功能早现（premature adrenarche）。低促性腺激素性性腺功能减退和原发性性腺衰竭个体中仍可发生肾上腺功能初现，临床证明其启动不依赖促性腺激素刺激。
2.6. 继发性征进展的临床评估
Marshall–Tanner五期分类法仍是临床评估正常青春期可见序列的标准框架。女孩首个外部可见体征通常是乳房发育初现（thelarche），评估为可触及的乳房萌芽；男孩对应标志为睾丸增大。阴毛发育反映肾上腺雄激素活性而非单纯性腺功能初现，因此阴毛初现应与乳房发育初现分开解读。男孩青春期启动更精确地定义为睾丸体积增加至4 mL或以上，伴阴囊增大和阴囊皮肤质地改变。循环睾酮在Tanner 1–2期通常低或不可检测，3–4期显著升高，Tanner 4期达到成人男性浓度。女孩8岁前、男孩9岁前由HPG轴过早激活驱动的临床青春期发育称为中枢性性早熟（central precocious puberty）。外周性性早熟（peripheral precocious puberty），又称促性腺激素非依赖性性早熟，同样发生在女孩8岁前、男孩9岁前，由外周来源性类固醇过量产生引起。早期青春期（early puberty）描述在正常生理通路内但早于平均年龄出现的青春期体征，女孩通常为8至9岁之间，不符合性早熟标准。
2.7. 青春期进展的年龄范围和性别差异
丹麦国家出生队列青春期队列纳入14,759名儿童，女孩初潮平均年龄为13.0岁（95% CI 13.0–13.1），Tanner乳房5期在15.8岁（95% CI 15.7–15.9）达到；男孩变声发生在13.1岁（95% CI 13.0–13.1），首次射精在13.4岁（95% CI 13.3–13.4），Tanner生殖器5期在15.6岁（95% CI 15.5–15.6）。女孩平均达到青春期中期里程碑略早于男孩，但青春期进展总体持续时间在性别间相似。人类遗传学研究表明，青春期启动变异的约50–80%由遗传决定，存在性别差异。女孩中，肥胖通过增加芳香化酶活性、更高雌二醇暴露以及增强瘦素介导的Kiss1神经元刺激放大kisspeptin通路。超重和肥胖女孩下丘脑kisspeptin神经元成熟更早，雌激素介导的kisspeptin表达上调更强，瘦素、胰岛素和脂肪因子等代谢和脂肪相关线索增强kisspeptin信号。相反，肥胖男孩中，青春期初期睾酮激增可能被增加的芳香化作用、瘦素过量和炎症对GnRH脉冲性的抑制所削弱。kisspeptin神经元对瘦素和胰岛素的反应存在性别差异，女性回路对代谢线索更敏感，降低HPG轴激活阈值。能量过剩条件下女孩kisspeptin的表观遗传调控更为许可，允许组蛋白乙酰化增加和青春期基因更早激活，而男孩表现出更抵抗或抑制性的表观遗传特征。这些机制共同解释了为何肥胖一致加速女孩青春期，但男孩中产生延迟或钝化的青春期进展。
3. 儿童肥胖
3.1. 肥胖的定义和病理生理
肥胖是慢性正能量平衡的结果，多余能量以脂肪组织形式储存。超重程度常用身体质量指数（Body Mass Index, BMI）衡量。世界卫生组织（WHO）将儿童肥胖定义为对健康构成风险的异常或过量脂肪堆积。5岁以下儿童肥胖定义为身长/身高别体重超过WHO儿童生长标准中位数3个标准差以上；5–19岁儿童肥胖定义为年龄别BMI超过WHO生长参考中位数2个标准差以上。脂肪组织由大量脂肪细胞组成，在代谢管理中具有广泛参与，包括食欲调节、胰岛素敏感性以及较小程度的生殖功能。脂肪组织还作为三酰甘油储存库，参与炎症并显示内分泌功能。低度慢性炎症形式的免疫功能障碍常与肥胖相关，与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）一起被认为是多种健康问题的易感因素，可能直接或间接影响青春期发育。脂肪细胞分泌信号分子——脂肪因子（adipokines），在炎症、食欲调节、饱腹感和体脂含量中具有重要功能。TNF-α、瘦素、抵抗素（resistin）、内脏脂肪素（visfatin）、IL-6和脂联素（adiponectin）是研究最多的脂肪因子。BMI较高个体中，脂肪组织更具促炎性，分泌更多瘦素和抵抗素，与IR增加相关。青春期本身与IR升高相关，肥胖可能加剧这一效应，导致心血管代谢疾病和2型糖尿病风险增加。
3.2. 脂肪组织生物学
脂肪组织分为三种类型：白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）、棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）和米色脂肪组织（beige adipose tissue, BeAT）。WAT的主要功能是以大单房脂滴形式储存甘油三酯形式的多余能量，需要时以游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）形式释放。脂肪组织是性腺外芳香化酶活性的主要部位，其酶活性随脂肪量成比例增加。芳香化酶（CYP19A1）将循环雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）转化为雌酮和雌二醇，产生不依赖卵巢激活的持续外周雌激素来源。肥胖儿童中，扩大的脂肪组织产生更高基线雌激素水平，即使在HPG轴静止时也可刺激乳房组织，可能导致更早或更明显的乳房发育初现，有时表现为孤立性乳房早发育（premature thelarche）。脂肪组织还表达促炎细胞因子和脂肪因子，可进一步调节芳香化酶表达，强化过量脂肪与早期乳房发育之间的联系。
3.3. 肥胖与胰岛素抵抗
肥胖和青春期均与IR升高相关。胰岛素能够穿过血脑屏障，作用于GnRH分泌神经元和kisspeptin神经元内的胰岛素受体。缺乏Kiss1胰岛素受体的小鼠（两性）性成熟显著延迟，提示胰岛素在青春期中的作用。高胰岛素水平小鼠与青春期启动提前相关，但胰岛素对青春期变化进展无显著影响。因此，无合并肥胖的高胰岛素血症状态不足以完全复制肥胖相关的早期青春期变化。有理论提出胰岛素水平与kisspeptin合成之间可能存在正相关，提示胰岛素是HPG系统激活的促成因素，但证据有限，需进一步研究。
3.4. 肥胖的原因：多因素框架
肥胖的病理生理复杂且多因素，难以确定单一最具影响的贡献因素。最显著的因素包括生物、遗传、发育、环境和心理社会因素。
3.4.1. 影响肥胖的生物因素
促食欲激素如胃饥饿素（ghrelin）和来自胰腺、肠道和脂肪组织的抑食欲激素在食欲调节中发挥关键作用，通过下丘脑弓状核内的多种信号通路发挥作用。该系统的破坏可能导致肥胖行为倾向。异常睡眠–觉醒周期和升高应激与饥饿刺激激素胃饥饿素分泌增加相关。
3.4.2. 肠道微生物组与肥胖
人类肠道微生物组在能量和代谢调节中发挥重要作用。生态失调（dysbiosis）常与肥胖同时出现，某些情况下可能导致能量获取增加。肠道细菌改变可能与性早熟相关，因其对LH、FSH和胰岛素具有拟议的调节作用。微生物组多样性降低与低度炎症和短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）产生改变相关，两者均与肥胖病理生理相关。肠道通透性增加允许革兰氏阴性菌脂多糖（lipopolysaccharides）易位进入循环，即代谢性内毒素血症（metabolic endotoxemia），可能加剧IR。肠道微生物组改变还与摄食行为紊乱和随后的食欲过盛相关，通过影响GLP-1、PYY和胃饥饿素等肠道源性激素的产生实现。
3.4.3. 遗传和表观遗传在肥胖中的作用
超过900个遗传位点与肥胖相关，涉及基础代谢率调节、瘦素敏感性等。肥胖父母所生同卵双胞胎研究显示肥胖发展风险增加40–75%。遗传原因表现为单基因或多基因形式。单基因肥胖通常由瘦素/POMC基因突变驱动，非常罕见；多基因肥胖受多种遗传因素组合影响，患病率更高。表观遗传改变在暴露于促肥胖环境时改变某些基因的表达，与多基因易感性结合可能显著导致更快速和严重的体重增加。母体肥胖与儿童肥胖风险增加三倍相关。母体应激、空气污染物暴露、辅助生殖、吸烟习惯和父亲孕前超重与后代肥胖风险增加相关。
3.4.4. 内分泌干扰物——环境和生活方式因素
家族和环境因素显著影响儿童饮食行为。父/母肥胖是儿童BMI的强预测因子。暴露组（exposome）——生命过程中环境暴露的总和——为理解外部因素如何塑造脂肪蓄积和青春期时相提供了有用框架。内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）如双酚A（bisphenol A, BPA）、邻苯二甲酸酯（phthalates）、对羟基苯甲酸酯（parabens）、全氟和多氟烷基物质（PFAS）和阻燃剂发挥异质性雌激素样、抗雄激素、代谢和表观遗传效应。BPA因其雌激素性质与内源性雌二醇竞争受体，其雌激素模拟特性可能与其与青春期提前（尤其是女孩）的关联相关。在下丘脑水平，EDCs通过改变DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传标记，改变Kiss1、Tac3和GnRH调控位点的染色质可及性，破坏Kiss1–GnRH神经元网络。多种化合物（包括双酚类、邻苯二甲酸酯和PFAS）改变SIRT1活性、NAD+可用性和组蛋白去乙酰化，在抑制性（H3K27me3）和激活性（H3K9ac、H3K14ac）组蛋白标记之间造成失衡。EDC诱导的代谢变化——脂肪生成、瘦素升高、胰岛素抵抗和SCFA信号改变——反馈至下丘脑并进一步调节GnRH脉冲性。此外，高超加工食品、添加糖和致肥胖添加剂饮食促进正能量平衡、胰岛素抵抗和瘦素增加，加速下丘脑成熟。体力活动不足和过度屏幕时间减少能量消耗，与褪黑素节律改变和脂肪增加相关。心理社会应激——包括家庭冲突、不良童年经历和慢性社会经济劣势——激活HPA轴，增加皮质醇，可能通过应激相关通路加速成熟。短睡眠时间破坏食欲激素的昼夜调节，可能通过增加脂肪蓄积和改变褪黑素信号间接影响青春期时相。
4. 肥胖与青春期提前的分子机制
4.1. 瘦素
过量脂肪组织与更高瘦素产生相关，但瘦素主要被视为充足能量可用性的许可性信号，而非青春期直接触发因素。瘦素与kisspeptin系统之间的相互作用通过下丘脑ARC中的KNDy神经元导致HPG轴激活。Kisspeptin–Kiss1R信号对于下丘脑GnRH释放的启动至关重要。女性kisspeptin浓度高于男性，部分解释了女孩为何更易受性早熟影响。瘦素通过KNDy下丘脑神经元增加Kiss水平，导致GnRH分泌。瘦素还通过抑制神经肽Y（NPY）并同时刺激POMC和α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）影响GnRH分泌，并直接促进垂体前叶促性腺细胞分泌LH和FSH，但效应较小。瘦素受体亚型已在人颗粒细胞和卵泡膜细胞以及啮齿动物Leydig细胞中被鉴定，但关于青春期时相的临床意义仍不确定。瘦素还与睾酮产生和精子发生受损间接相关。
4.2. 胰岛素
尽管高胰岛素血症可能改变青春期表型，但当前证据不支持胰岛素作为中枢性青春期的直接启动因子。肥胖儿童中，胰岛素抵抗和由此产生的高胰岛素血症导致卵巢和肾上腺雄激素产生增加，并减少肝脏性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG），这些激素事件增加雄激素和性类固醇水平，显著促进青春期发育。胰岛素还刺激脂肪细胞进一步产生和分泌瘦素，从而通过前述机制影响GnRH分泌。胰岛素也可能通过结合下丘脑中的同源受体直接促进GnRH脉冲性释放，导致KISS1表达增加。值得注意的是，肥胖青春期前女孩中的高胰岛素血症通过对HPG轴的正反馈环路加速青春期发育，而肥胖青春期前男孩倾向于延迟青春期启动。
4.3. 去乙酰化酶
去乙酰化酶（sirtuins）是NAD+依赖性酶，调节葡萄糖、脂质和氨基酸代谢、线粒体功能和细胞应激反应。Sirtuin 1（SIRT1）在下丘脑和多种外周代谢组织中高表达。营养剥夺增加细胞内NAD+/NADH比值，增强SIRT1活性和表达。SIRT1作为能量缺乏的分子传感器，协调中枢和外周水平的适应性代谢反应。SIRT1的关键发育功能涉及Kiss1基因的表观遗传调控。在弓状核中，SIRT1与多梳沉默复合体（Polycomb silencing complex, Psc）相互作用，共同压缩Kiss1启动子周围染色质，抑制其表达。青春期临近时，SIRT1逐渐从Kiss1位点脱离，允许染色质松弛和Kiss1转录激活，进而刺激GnRH释放。相反，能量缺乏期间SIRT1活性增加维持染色质抑制构型，延长Kiss1沉默并延迟青春期启动。实验模型表明，早期过度营养降低下丘脑SIRT1水平并加速Kiss1表达，从而提前青春期，而营养不足升高SIRT1，延长Kiss1抑制并延迟青春期启动。SIRT1还调节刺鼠相关肽（Agouti-related peptide, AgRP）和前阿黑皮素（proopiomelanocortin, POMC）神经元活性。禁食期间SIRT1活性增加增强AgRP表达并促进食物摄入；抑制下丘脑SIRT1减少AgRP并增加POMC表达，转向食欲抑制。新兴人类证据表明，体力活动增加SIRT1和SIRT3表达，而儿童肥胖中常见的久坐行为与去乙酰化酶活性降低相关。较低SIRT1水平可能减弱对Kiss1的抑制，促成肥胖女孩青春期提前。有限儿科人群研究结果关于SIRT1在青春期提前世俗趋势中的直接作用尚无定论，但较高水果、蔬菜和乳制品摄入与SIRT1水平增加相关。
4.4. LEAP2
肝脏富集抗菌肽2（Liver-enriched antimicrobial peptide 2, LEAP2）最初于2003年从人血清中分离，近期成为对生长和青春期调节具有重要意义的代谢激素。LEAP2 mRNA主要在肝脏表达，肾脏、空肠、十二指肠、胃和心脏中表达较低。LEAP2是生长激素促分泌素受体（growth hormone secretagogue receptor, GHSR）——胃饥饿素的经典受体——的内源性拮抗剂。LEAP2完全抑制胃饥饿素诱导的GHSR激活，阻断胃饥饿素的主要生理作用，包括刺激食欲、促进GH分泌和热量限制期间维持葡萄糖稳态。LEAP2浓度随进食和肥胖升高，随禁食下降，与胃饥饿素模式相反。人类和小鼠中，LEAP2水平随BMI和热量摄入增加而升高，定位LEAP2为在能量储存充足时抑制胃饥饿素促食欲和GH释放效应的可能反调节激素。胃饥饿素本身是多效代谢和神经内分泌调节因子，除GH释放作用外，还通过增加食欲和减少脂肪利用促进正能量平衡。胃饥饿素对生殖轴具有抑制作用，实验研究显示胃饥饿素抑制LH分泌并延迟青春期启动，在能量不足期间作为生殖成熟的代谢制动器。人类中循环胃饥饿素水平随青春期阶段进展而下降，与BMI和IGF1呈负相关。胃饥饿素–LEAP2轴作为代谢守门员，整合营养状态与生长和青春期时相。
4.5. 肠道微生物群
肠–脑轴通过双向内分泌、代谢和神经机制促成儿童肥胖。微生物群影响多种食欲控制激素水平，包括瘦素、胃饥饿素和胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide, GLP-1），但肠道微生物群与神经内分泌系统之间分子通讯的具体机制尚待阐明。短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）是公认的细菌代谢产物，显著影响肠–脑轴活性。少数研究显示SCFA水平升高通过上调瘦素基因与中枢性性早熟发展相关；而Wang等发现肥胖儿童中SCFA水平降低与早期青春期相关。肠道微生物群与肥胖相关早期青春期之间的关联需进一步研究。
5. 青春期肥胖的长期心血管代谢结局
超重是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和多种恶性肿瘤等多种病理的风险因素。一项纳入37,672名男性的瑞典研究考察青春期BMI变化对成年期心血管死亡风险的影响，结果显示青春期期间变为肥胖的参与者成年期心血管死亡风险增加2.39倍，儿童期和青春期均超重的男孩增加1.85倍，而儿童期肥胖但青春期正常化的个体心血管死亡率无显著影响。系统综述和荟萃分析发现，较早青春期启动可预测更高成人BMI和肥胖风险增加，部分独立于儿童BMI。早期青春期发育与其他心血管代谢危险因素和心血管死亡率增加相关。青春期以肥胖患者中惊人的高脱落率为特征，因此采取策略确保青春期生理进展的适当监测至关重要。
6. 结论与未来展望
尽管已提出多种因素和机制解释儿童肥胖与青春期提前之间的关联，包括瘦素、胰岛素、去乙酰化酶、LEAP2和肠道微生物群，但其证据支持程度差异显著。瘦素被视为许可性代谢信号，而胰岛素可能改变肾上腺和卵巢雄激素产生以及性类固醇可用性。任一激素对HPG轴的中枢激活仍未完全证实。SIRT1、LEAP2和肠道微生物群的证据仍属实验性，需在纵向儿科研究中验证。建立儿童期体重增加与青春期之间明确因果关系的局限性包括：多数人类研究为观察性研究，青春期发育本身改变身体组成、胰岛素敏感性、脂肪分布、性类固醇浓度和后续BMI轨迹，易受反向因果关系和残余混杂影响。肥胖女孩过量脂肪可能使腺体乳房组织的临床评估更困难，在流行病学研究中引入错误分类。BMI不考量脂肪组织分布，尤其在生长突增期青少年中。儿童肥胖的促成因素不断增加，包括生活方式模式、种族特征和环境因素。新兴的"暴露组学"（exposomics）领域可能进一步阐明儿童环境暴露对肥胖和青春期启动的影响。
