《Children》：Sleep Patterns Across the Transfusion Cycle in Children with Transfusion-Dependent β-Thalassemia: A 14-Day Prospective Controlled Study Using Sleep Diaries and Repeated Questionnaires
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背景/目的：输血周期内的睡眠在输血依赖型β-地中海贫血（TDT）儿童中尚未得到充分研究。本研究评估了输血前后的睡眠模式及其血液学相关性。方法：这项前瞻性、对照、重复测量研究纳入了27名TDT患儿和30名在招募时按年龄、性别和在校类别进行频率匹配的对照组儿童；未
背景/目的：输血周期内的睡眠在输血依赖型β-地中海贫血（TDT）儿童中尚未得到充分研究。本研究评估了输血前后的睡眠模式及其血液学相关性。方法：这项前瞻性、对照、重复测量研究纳入了27名TDT患儿和30名在招募时按年龄、性别和在校类别进行频率匹配的对照组儿童；未形成固定的患者-对照配对。受试者完成了跨越输血前和输血后两周的14天睡眠日记，以及重复的儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估。三个主要结局领域包括：睡眠日记指标（含睡眠规律性、日间小睡频率、睡眠时长变异性和夜间觉醒）、连续CSHQ总分及各子量表得分，以及连续改良版PSQI总体评分。阈值分类、单项问卷条目及实验室/磁共振成像（MRI）关联分析均为探索性。采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）在日记和问卷家族内控制多重比较。结果：在主要睡眠日记领域中，患者输血前的平日睡眠不规律性高于对照组（16.3对10.2分钟；q=0.014），但输血后差异无统计学意义（q=0.220）；输血前后患者的睡眠时长变异性均更大（两者q=0.026），且在14天内记录了更多次日间小睡以及更多、更长的夜间觉醒（q<0.05）。在主要问卷领域中，患者输血前的连续改良版PSQI总体评分、CSHQ总分、睡眠行为及日间嗜睡得分均高于对照组（所有q<0.001）。在探索性未校正分析中，较低的输血前血红蛋白与较高的日间嗜睡程度相关（ρ=?0.425；p=0.027）。结论：经多重比较校正后的三个主要结局领域的结果表明，TDT患儿在报告的睡眠时间、规律性、连续性、日间小睡及问卷得分方面存在差异。然而，较小的样本量、组成性结局与对比的数量以及缺乏体动记录仪数据，要求对这些结果进行谨慎解读。
一、研究背景与问题
输血依赖型β-地中海贫血（TDT）是一种严重的血红蛋白病，其特征为无效红细胞生成和慢性贫血，患者需从幼年起终身接受定期红细胞输注。尽管国际指南推荐维持输血前血红蛋白水平在9.5-10.5g/dL，但现代照护目标不仅限于监测血红蛋白和铁水平，还应关注儿童的日常功能与健康相关生活质量。睡眠对儿童的生长发育、神经发育、注意力、学习、情绪调节及学业功能至关重要，而睡眠紊乱则与日间嗜睡、易怒、注意力不集中及生活质量下降相关。然而，在常规血液科诊疗中，睡眠问题往往被忽视。现有关于地中海贫血儿童睡眠的研究多基于横断面调查或单夜观察，无法刻画跨输血周期的夜间不稳定性和短期变化。因此，本研究旨在利用睡眠日记和问卷，在输血前后特定时间点系统评估3-18岁TDT患儿的睡眠模式，包括睡眠质量、日间功能、睡眠变异性和睡眠时间规律性，并探讨其与血液学及铁代谢指标的关系。
二、研究方法
本研究为前瞻性、观察性、良好对照的重复测量设计，于2025年3月15日至6月1日在土耳其Akdeniz大学医学院儿科血液科的地中海贫血中心与社会儿科部合作开展。共纳入27名TDT患儿和30名在年龄、性别和在校类别上进行频率匹配的健康对照。两组儿童均完成为期16天的共识标准睡眠日记，其中排除住院日和次日，最终分析14天数据（输血前7天和输血后7天）。问卷方面，采用儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）和改良版匹兹堡睡眠质量指数（PSQI），分别在输血日（输血前）及输血后8-10天通过面对面或电话方式施测，报告期为过去7天。数据分析采用Mann-Whitney U检验进行组间比较，Pratt-Wilcoxon检验进行组内配对比较，并使用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）在日记和问卷两个分析家族内控制多重比较，报告调整后的q值。
三、研究结果
3.1 睡眠日记领域
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睡眠时长变异性：患者在输血前周、输血后周及整个14天期间的睡眠时长变异性均显著高于对照组（所有FDR校正后q≤0.026）。例如，14天期间患者夜间睡眠时长的个体内标准差中位数为68.50分钟，对照组为38.40分钟，组间Hodges-Lehmann差异为23.10分钟（95%CI 10.10-35.00；q=0.008）。
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平日睡眠规律性：患者输血前和整个14天期间的平日睡眠时间不规律性更显著（q=0.014和q=0.013），但输血后平日比较经FDR校正后无统计学意义（q=0.220）。
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日间小睡与夜间觉醒：在整个14天期间，患者记录到更多的日间小睡次数、更多的夜间觉醒次数以及更长的夜间清醒持续时间（q<0.05）。
3.2 问卷领域
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输血前评估：患者输血前的连续改良版PSQI总体评分显著高于对照组（5.15±2.78 vs. 2.57±1.98；q<0.001）。CSHQ总分、睡眠行为及日间嗜睡子量表得分也均显著更高（所有q<0.001），但夜间觉醒子量表无差异。在探索性阈值分析中，55.6%的患者和13.3%的对照达到改良版PSQI≥5的阈值（OR=8.12；95%CI 2.22-29.75；q<0.001），85.2%的患者和36.7%的对照达到CSHQ≥41的阈值（OR=9.93；95%CI 2.72-36.29；q<0.001）。
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输血后评估：输血后，连续改良版PSQI总体评分的组间差异消失（q=0.256）。CSHQ总分和睡眠行为得分仍显著高于对照组，但日间嗜睡得分的组间差异不再显著。探索性阈值分析显示，CSHQ≥41在患者中仍更常见（OR=4.94；95%CI 1.58-15.38；q=0.009），而改良版PSQI≥5的分类无组间差异。
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组内变化：在患者组内，输血后的连续改良版PSQI总体评分显著低于输血前（5.15±2.78 vs. 3.15±2.33；q≤0.001），CSHQ总分、日间嗜睡和睡眠行为得分也均显著降低。对照组未观察到相应的多重比较校正后变化。
3.3 探索性分析
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单项条目分析：关于睡眠时感觉过热的PSQI条目，77.8%（21/27）的患者和20.0%（6/30）的对照报告了此情况（OR=14.00；95%CI 3.92-50.06；p≤0.001），且患者的项目频率得分更高。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关的CSHQ条目得分在两组间无统计学差异。
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实验室/磁共振成像（MRI）关联：在探索性未校正分析中，较低的输血前血红蛋白与较高的输血前CSHQ日间嗜睡得分呈负相关（ρ=?0.425；p=0.027），过去一年的平均输血前血红蛋白与CSHQ总分呈负相关（ρ=?0.409；p=0.036）。铁蛋白与大多数CSHQ或改良版PSQI得分无显著相关性。
四、讨论与结论
讨论总结：本研究三个主要结局领域呈现出多维但不完全一致的睡眠障碍模式。睡眠日记显示TDT患儿存在更大的睡眠时长变异性、更多的日间小睡和夜间觉醒，以及更不规律的平日睡眠时间，这些差异在输血后并未完全消失。问卷结果显示，主观报告的睡眠问题和日间嗜睡在输血后有所改善，但睡眠日记衍生的夜间碎片化和变异性持续存在。这种时间上的差异不能建立因果关系。研究人员强调，睡眠评估不应仅关注平均睡眠时长，还需考虑规律性、连续性和日间功能。研究还指出，报告的热感增加是探索性发现，需进一步验证。血红蛋白与日间嗜睡的负相关关系是假设生成的，不能证明低血红蛋白导致睡眠紊乱。由于样本量小、缺乏体动记录仪验证、问卷施测方式不一致（面对面vs.电话）以及广泛的年龄范围等局限性，所有结果均需谨慎解读。
研究结论翻译：本研究表明，TDT患儿报告的睡眠问题是多维度的，并且随输血周期而变化。问卷报告的睡眠问题和日间嗜睡在输血后评估中较低，而日记衍生的夜间碎片化和睡眠时长变异性则持续存在；这些时间性观察并不能确立输血或较高血红蛋白水平的因果益处。报告的热感增加也需要进一步确认。未来的多中心研究应结合睡眠日记、问卷和体动记录仪，进行更长时间的监测，同时加入连续的体温和自主神经测量，并对血红蛋白和输血时机进行预设分析。睡眠变异性、规律性、夜间完整性和日间功能应作为此类研究中的补充结局指标进行评估，但目前的发现不应用于确定输血间隔或血红蛋白目标值。
