《Environmental Research》：Gestational exposure to organophosphate esters (OPEs) and adiposity during middle childhood in the MIREC Cohort
编辑推荐：
•妊娠期有机磷酸酯（OPE）代谢物与7-11岁时较高的肥胖结局相关。•孕早期的BCIPP和DNBP与较高的体脂和肥胖相关。•孕中期的BDCIPP和DNBP与较高的FMI和WC Z评分相关。•OPE混合物的效应为阴性；BCIPP和DNBP是趋势的主要驱动因素。引言有机磷酸酯（O
• 妊娠期有机磷酸酯（OPE）代谢物与7-11岁时较高的肥胖结局相关。
• 孕早期的BCIPP和DNBP与较高的体脂和肥胖相关。
• 孕中期的BDCIPP和DNBP与较高的FMI和WC Z评分相关。
• OPE混合物的效应为阴性；BCIPP和DNBP是趋势的主要驱动因素。
引言 有机磷酸酯（OPEs）是广泛用作阻燃剂、增塑剂和润滑剂的合成化合物1,2。过去二十年来，美国及全球范围内OPEs的应用量大幅增加[3]，这主要是由于在监管限制和自愿退出市场后，多溴联苯醚（PBDEs）被淘汰所导致的[4]。妊娠期对OPEs的暴露主要归因于其广泛使用以及有助于室内普遍污染和人体吸收的物理化学特性[5]。由于OPEs被广泛用作PBDEs的替代替代品[6]，且不会与其掺入的产品共价结合，因此它们会持续渗入室内空气和灰尘中，导致人体通过吸入、摄入和皮肤接触产生慢性暴露?,?。近期的孕妇研究显示，被吸收的OPE代谢物会快速进行生物转化，生成亲水性代谢物。尽管这些化合物的消除半衰期相对较短，从数小时到数天不等[9]，但它们会在母体血液中循环，并能穿越胎盘屏障，在发育的关键时期导致胎儿直接暴露?,1?。在胎盘组织、羊水和脐带血中检测到OPEs及其代谢物，为胎盘转运和宫内暴露提供了进一步证据11,12。鉴于胎儿发育期是对内分泌和代谢紊乱高度易感的关键时期，即使母体对OPEs的微量暴露也可能对后代生长[4]、神经发育1?,13,1?以及日后的肥胖[15]产生持续影响。
新兴的流行病学研究越来越支持通过代谢编程增加脂肪沉积的多条生物学途径，认为OPEs暴露可能通过以下途径参与其中。值得注意的是，研究表明OPEs可通过激活核受体促进脂肪细胞分化，特别是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），这是脂肪生成和脂质储存的关键调节因子1?,1?。除了妊娠期环境污染物暴露可诱导持久性的表观遗传修饰并影响日后的代谢功能[18]外，最近的动物研究还表明OPEs可能改变调控食欲的神经内分泌途径，从而可能干扰代谢激素（包括胰岛素、瘦素和生长素）的分泌，进而导致炎症和代谢失衡[11]。重要的是，最新证据表明，基于家庭灰尘的OPEs混合物会失调肾上腺类固醇生成并触发脂滴积累，提示早期暴露可有效重编程细胞代谢，使其倾向于脂质储存而非利用[19]。因此，妊娠期OPEs暴露通过多种潜在的协同机制发挥作用，可能使后代易发脂肪沉积增加和代谢失调，从而支持儿童健康和疾病的发育起源假说[20]。
尽管毒理学证据日益增多，但探讨OPEs暴露与肥胖之间关系的流行病学研究仍然有限且方法学不一致。此前的一项横断面分析报告了单次尿样OPE代谢物与儿童肥胖指标之间的提示性关联，包括潜在的性别差异[1]；然而，依赖单一暴露测量和横断面设计固有的局限性限制了建立时间性或充分考虑反向因果关系的能力。类似地，纵向研究将妊娠期OPEs暴露与出生至6岁的脂肪沉积轨迹相关联，但仅依赖在12-16周采集的单次母体尿样可能未能充分捕捉时间变异性或关键的易感窗口期[21]。此外，该研究[21]的人体测量评估未延伸至儿童晚期，而这一关键发育窗口期的脂肪沉积轨迹倾向于稳定并强烈追踪至青年期[22]。同样，基于混合物的分析考察了生长轨迹和脂肪反弹时间，并发现与OPEs暴露的显著关联[23]；然而，脂肪指标的受限范围——排除了中年期腰围等具有临床意义的指标——限制了表征更广泛脂肪结局的能力2?,2?。
在本研究中，我们利用母体-婴儿环境化学物质研究（MIREC）队列数据，通过纳入两个妊娠窗口的重复妊娠期暴露测量、评估儿童中期（7-11岁）多项临床相关的肥胖指标，并应用基于混合物和基于化合物的建模方法，同时在该特征明确的加拿大妊娠和出生队列中进行性别特异性和窗口特异性分析，以弥补这些不足。我们假设，以尿液代谢物浓度测量的妊娠期OPEs暴露与儿童中期的多项肥胖指标呈正相关。
章节摘要 研究参与者与设计 本分析的参与者来自MIREC队列的一个随访子研究，MIREC是一个全加拿大范围的妊娠和出生队列，于2008年至2011年间招募入组，旨在量化母体和婴儿的环境化学物质暴露并评估母乳喂养的潜在益处。MIREC研究的详细信息，包括招募、纳入标准、生物样本收集程序和随访访问，已在其他地方发表2?,2?。简言之，MIREC研究
母体与儿童特征 研究队列包括283对母-子对，拥有完整的OPE代谢物和肥胖数据，母亲分娩时平均年龄为32.5岁，7-11岁儿童中56%为女性（表1）。值得注意的是，来自低收入家庭（<30,000加元）的儿童，其BMI Z评分（0.39 ± 0.9）和WHtR Z评分（0.49 ± 1.0）的平均值倾向于高于高收入组。孕前肥胖（BMI ≥30）母亲所生儿童表现出较高的平均Z评分
讨论 在这项全加拿大妊娠和出生队列研究中，我们观察到提示性证据表明，妊娠期暴露于某些OPE代谢物与7-11岁时的儿童肥胖相关，但稳健性因代谢物、暴露窗口和结局而异。在6-13周时，BCIPP和DNBP与体脂百分比的正向关联以及DPHP与FMI Z评分的正向关联在敏感性分析中保持稳健，而在16-21周时，BCIPP与
作者贡献声明 William Fraser： 写作–审阅与编辑、方法论、资金获取。Youssef Oulhote： 写作–审阅与编辑、方法论、资金获取。John Krzeczkowski： 写作–审阅与编辑、验证、资金获取。Michael M. Borghese： 写作–审阅与编辑、资金获取、数据管理。Tye E Arbuckle： 写作–审阅与编辑、方法论、资金获取。Mark R. Palmet： 写作–审阅与编辑、调查、资金获取。Mandy Fisher：
伦理声明 所有参与者或其法定代表均已书面知情同意参与本研究并发表该论文。参与者的隐私权得到了尊重。
本研究包括器官或组织捐献者。本研究包含人类生物材料，并已获捐献者或其直系亲属或法定代表的知情同意，同意用于本研究及论文发表。本研究所使用的样本并非来源于执行死刑者
利益冲突声明 作者声明不存在可能影响本手稿中所述研究的财务或个人利益冲突。
数据可用性 访问MIREC数据需要经MIREC生物样本库数据访问委员会和相关研究人员的审查和批准。关于可用数据集、生物样本库存以及外部数据访问申请流程的详细说明，可在MIREC网站（
https://www.mirec-canada.ca/ ）的"研究人员"和"探索MIREC研究平台"部分找到。
伦理审批与参与同意 所有成年参与者及儿童的父母或法定监护人均已获得书面知情同意，且儿童在参与前已表示同意。所有MIREC研究均经加拿大卫生部/加拿大公共卫生局伦理委员会、蒙特利尔圣朱斯丁大学医院研究中心以及所有MIREC相关研究站点的研究伦理委员会批准。
资金来源 本研究的资助由美国国家卫生研究院 、国家环境卫生科学研究院 提供（R01ES033200、R01ES028277和R01ES033054）。
MIREC研究由加拿大政府 化学品管理计划、安大略省环境部 以及加拿大卫生研究院 （CIHR ）资助（拨款MOP-81285 ）。MIREC-ENDO 研究由加拿大政府 化学品管理计划资助。
利益冲突声明 ? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢 作者对母亲、儿童和家庭长期参与使MIREC队列得以成立的贡献表示深切感激。我们也感谢所有参与站点的工作人员和研究人员对MIREC研究平台的持续投入。
MIREC生物样本库是本手稿中所述所有MIREC数据和标本的来源。我们进一步感谢所有向MIREC生物样本库提供数据和标本的参与者的贡献。
Yohane V.A. Phiri|Aimin Chen|Jillian Ashley-Martin|Tye E. Arbuckle|Joseph M. Braun|Sheniz Moonie|Youssef Oulhote|William Fraser|Michael M. Borghese|John Krzeczkowski|Maria P. Velez|Bruce Lanphear|Katherine M. Morrison|Mandy Fisher|Mark R. Palmet|Maryse F. Bouchard|Ann M. Vuong
