《Environmental Pollution》：Associations of serum trace elements with liver fibrosis in adults: integration of metabolomics and network toxicology analysis
编辑推荐：
•较高的血清锌水平与肝纤维化呈负相关•微量元素混合物与肝纤维化总体无显著关联•探索性代谢组学涉及柠檬酸和辅酶 A 相关通路•网络毒理学识别 JUN、TNF 和 IL6 为候选枢纽基因引言肝硬化是慢性肝脏炎症的终末期后果，功能性肝组织逐渐被纤维化疤痕和再生结节所取代。这种病理性
- •
较高的血清锌水平与肝纤维化呈负相关
- •
微量元素混合物与肝纤维化总体无显著关联
- •
探索性代谢组学涉及柠檬酸和辅酶 A 相关通路
- •
网络毒理学识别 JUN、TNF 和 IL6 为候选枢纽基因
引言
肝硬化是慢性肝脏炎症的终末期后果，功能性肝组织逐渐被纤维化疤痕和再生结节所取代。这种病理性重塑导致门静脉高压，并使临床病程从无症状（代偿）期过渡到有症状（失代偿）期。失代偿期以导致频繁住院、生活质量下降和高死亡率的并发症为特征 (Ginès et al., 2021; Ning et al., 2023)。2023 年，肝硬化的全球负担巨大，估计年龄标化伤残调整生命年 (DALY) 率为每百万人口 487.22 (Jiang et al., 2026)。超声弹性成像是一种成熟的、无创的标准工具，用于评估肝脏纤维化，并已在众多使用肝活检作为参考的研究中得到验证 (Sterling et al., 2025)。越来越多的证据表明，基于瞬时弹性成像的肝脏硬度值测量 (LSM) 具有可接受至高的诊断性能，特别是对于识别晚期纤维化和肝硬化 (Duarte-Rojo et al., 2025)。具体而言，LSM 是肝纤维化的无创替代指标，而在临床实践中，受控衰减参数 (CAP) 得分反映了肝脂肪变性的程度 (Ferraioli et al., 2018)。
微量元素广泛分布于各种环境介质中，包括空气、食物和水 (Dippong et al., 2025, 2023; Dippong and Resz, 2024; Fan et al., 2021; Ma et al., 2024)。它们还参与许多生理过程，包括氧化还原调节、免疫防御和酶活性 (Randive and Godbole, 2025)。物理化学参数、水质指数和污染指数通常用于评估环境暴露于微量元素所引起的健康风险或影响 (Dippong and Resz, 2022; Mihali and Dippong, 2023)。许多流行病学研究调查了微量元素暴露与肝纤维化之间的相关性，但结果相互矛盾。例如，在 297 名慢性丙型肝炎参与者中 (Omran et al., 2017) 或 40 名非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD) 患者中 (Hajiani et al., 2018)，血清锌 (Zn) 与肝纤维化呈负相关。利用美国国家健康与营养检查调查 (NHANES) 的横断面数据，Liu 等人揭示了较高的膳食硒 (Se) 摄入量与肝纤维化之间存在正相关 (X. Liu et al., 2022)。相反，其他横断面研究报告了硒暴露与肝纤维化之间的负相关 (J. Liu et al., 2022; Reja et al., 2020; Shih et al., 2022; Spaur et al., 2022)。最近，Ye 等人观察到 NAFLD 参与者中血清 Zn 与晚期肝纤维化呈负相关 (Ye et al., 2025)。关于循环微量元素和肝纤维化流行病学研究的比较总结见表 S8。然而，prior 研究存在几个局限性。首先，大多数研究关注单一微量元素，而忽视了微量元素混合物真实世界共暴露对肝纤维化的影响。其次，大多数调查依赖单次采样来检测生物半衰期短的微量元素，忽视了评估不同暴露时间窗口内的可能影响。第三，大多数研究是在患有特定慢性疾病的群体中进行的，这可能限制了其发现的推广性。因此，需要进行具有重复测量的纵向研究，以系统评估血清微量元素与肝纤维化的全面关联，特别是在生理韧性受损的中老年社区居民中。
微量元素暴露相关肝纤维化的生物机制目前尚不清楚。代谢组学分析成为一种研究循环微量元素和肝病病理相关的复杂代谢网络的强大工具 (Liu and Locasale, 2017)。先前的研究揭示了与金属/微量元素相关的代谢扰动 (Lin et al., 2022; Yu et al., 2022) 和肝纤维化相关的代谢扰动 (Horn and Tacke, 2024)。然而，关于特定代谢物在微量元素和肝脏硬度之间关联中的中介作用证据仍然稀缺。除了代谢组学，网络毒理学也是一种有吸引力的基于网络的方法，它整合多组学分析，为应对环境化学品、靶点和通路之间的复杂相互作用提供了一个强大的框架 (Huang et al., 2024)。然而，将代谢组学和网络毒理学结合以全面检查微量元素混合物与肝纤维化的关系仍然很大程度上是未知的。
因此，我们进行了一项中国成年人纵向队列研究，进行了四次重复评估。本研究旨在 1) 检查微量元素混合物共暴露与肝纤维化之间的关联；2) 探索血清代谢物及相关代谢通路在上述关联中的潜在中介作用；以及 3) 利用网络毒理学提供关于生物相关性的新见解。
章节摘要
研究人群
在中国湖北省恩施土家族苗族自治州鹤峰县进行了一项纵向队列研究。本研究最初旨在探讨微量营养素暴露的季节性变化与 cardiometabolic 风险因素之间的关联，并识别潜在的生物标志物和代谢通路。简要而言，我们招募了 209 名 40-75 岁的社区居住成年人进入一项跨越 4 个季节（2023 年 7 月至 2024 年 4 月）的 4 次重复调查队列研究。
参与者特征
本研究包括 205 名参与者（34.7% 为男性），平均年龄 55.0 ± 8.4 岁，平均 BMI 为 24.8 ± 3.2 kg/m2 (表 1)。大多数参与者从不吸烟 (71.4%)、从不饮酒 (76.9%)、体力活动活跃 (75.9%)、受过高中及以上教育 (81.4%)。平均健康饮食得分为 2.8 ± 1.0。近 30.2% 的参与者患有高血压，45.2% 患有高脂血症，5.0% 患有糖尿病。平均 eGFR 为 95.0 ± 13.2。LSM 中位数为 5.5 kPa (IQR：
讨论
在这项具有重复测量的纵向队列研究中，我们观察到血清 Zn 水平与 LSM 呈负相关，而在 FDR 校正后，其他微量元素未观察到显著关联。亚组分析表明，Zn 与肝脏硬度之间的负相关在男性中更为显著。中介分析显示，这种关联部分可由几种代谢通路解释，包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸
结论
总之，我们发现血清 Zn 与 LSM 呈负相关（百分比变化，每增加一个标准差为 -2.08% [95% CI: ?3.40% 至 ?0.74%]）在这项纵向队列研究中。探索性代谢组学分析鉴定了若干重叠的代谢通路和具有统计学意义的间接效应信号，特别是丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、乙醛酸和二羧酸代谢以及泛酸和辅酶 A 生物合成，涉及柠檬酸、α-酮异戊酸、泛酸
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报告的工作。
CRediT 作者贡献声明
Hong Yang： 调查。Yanling Ma： 调查。Chao Gu： 调查。Xiaohua Hou： 调查。Min Xiang： 调查。Jiandi Wu： 调查。Yan Chen： 调查。Jiacheng Wu： 调查。Pengcheng Yang： 调查。Tao Bai： 撰写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，方法学，调查，资金获取，概念化。Dongke Wang： 调查。Yuping Li： 调查。Zhiyue Xu： 监督，项目管理，方法学，
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报告的工作。
致谢
本研究受恩施土家族苗族自治州科技计划项目 (编号：E20230042, XYJ2023000174)、国家自然科学基金委员会 (编号：82570633) 以及 2023 年恩施州科学技术协会科技创新智库研究项目 (2023-4) 支持。
我们感谢所有参与本研究的志愿者和工作人员。
Rongchuan Huang|Guoxing Zhu|Lugao Tian|Xinghuang Liu|Yaling Cui|Ziqian Zhang|Min Xiang|Yan Chen|Hong Yang|Chao Gu|Yuping Li|Xueying Zhao|Pengcheng Yang|Dongke Wang|Jing He|Chujie Tu|Likun Zhong|Jiandi Wu|Jiacheng Wu|Yanling Ma|Tao Bai
