《Environmental Pollution》：Multi-Organ Per- and Polyfluoroalkyl Substances Accumulation Reveals Brain–Peripheral Metabolic Coupling and Glucocorticoid-Related Dysregulation in Mice
编辑推荐：
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长期接触PFASs会导致小鼠多器官积累。
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PFOS在大脑和大多数外周组织中的含量最高。
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长期接触PFASs会导致小鼠多器官积累。
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PFOS在大脑和大多数外周组织中的含量最高。
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大脑的变化与血浆中的代谢变化高度相关。
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11-脱氢皮质酮在接触PFASs的小鼠和APP/PS1小鼠中均显著上调。
引言
全氟烷基和多氟烷基物质（PFASs）是一类在工业和消费品中广泛使用的合成化学物质，因其表面活性剂特性以及对水、油和污渍的抵抗力而受到青睐。由于其高度的化学稳定性和对环境降解的抵抗力，PFASs在自然环境中具有极强的持久性，因此被称为“永久性化学物质”。这些化合物会随着时间的推移积累，并可能通过受污染的水、食物和消费品等途径进入人体，从而引发对其潜在长期健康影响的担忧[1]。人类接触PFASs与多种不良健康后果有关，包括免疫毒性、甲状腺疾病、肝肾疾病、癌症以及生殖和发育毒性[2]。
环境暴露对生物体的影响是多器官的。接触环境污染物会增加活性氧（ROS）的产生，并破坏呼吸道和肠上皮屏障的完整性。不同器官之间的相互作用可能共同调节其毒性效应，例如污染物可以通过“肠道-肺轴”导致肠道功能障碍[3]，以及通过“肺-脑轴”导致神经损伤，这涉及肺部微生物群、肺部的代谢物、中枢神经系统和自主神经系统，还有下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴[4]。
大脑通过神经和神经内分泌机制对多个器官系统进行层次控制，从而能够通过协调的自主和中枢途径调节心血管、呼吸、免疫等生理功能。大脑对周围器官的调节主要通过神经内分泌激素主导的体液调节和由自主神经系统支配的神经调节来实现[5], [6]。相反，来自周围组织的代谢物和细胞因子可以通过系统信号通路调节大脑功能和神经回路。例如，骨骼肌已被证明可以通过PGC-1α1依赖的途径重新编程周围代谢，从而降低具有有限血脑屏障通透性的神经毒性代谢物的循环水平[7]。此外，肠道微生物群衍生的代谢物，特别是短链脂肪酸（SCFAs），可以通过肠道-脑轴影响阿尔茨海默病（AD）相关的病理变化，包括β-淀粉样蛋白的沉积，这突显了周围代谢状态塑造中枢神经病理的能力[8]。此外，肝功能障碍代表了一个典型的周围-中枢代谢耦合的范例，包括由于肝衰竭导致的循环氨和炎症介质升高，破坏血脑屏障的完整性，最终导致认知和意识障碍[9]。
代谢平衡对于维持正常的大脑生理和神经活动至关重要。由于大脑功能需要极高的能量，它依赖于葡萄糖、脂质、氨基酸和一碳代谢途径的协调调节，以及与外周循环之间的动态分子交换。然而，现有的关于PFASs的研究主要集中在周围代谢变化或直接神经毒性上，而PFASs暴露对大脑-周围代谢通信的影响仍然了解不足。鉴于许多代谢物不仅作为能量底物，还作为参与神经炎症、突触可塑性和表观遗传调控的信号分子[10]，PFASs引起的外周代谢紊乱可能通过改变血脑屏障转运、神经血管单元功能障碍或免疫-代谢相互作用间接干扰大脑代谢平衡。因此，阐明PFASs相关的大脑-周围代谢相互作用对于理解PFASs的神经毒性及其对神经退行性疾病风险的潜在贡献至关重要。
本研究使用慢性PFASs暴露的小鼠模型，系统地描述了PFASs在不同组织中的特定积累模式及其相关的代谢变化。整个实验流程如图1a所示。通过将组织中的PFASs负担与来自大脑和周围器官的靶向代谢组学谱进行整合，全面评估了PFASs的体内分布及其对系统代谢平衡的潜在影响。进一步对比分析了不同脑区和周围组织，以厘清PFASs暴露在中枢和周围水平引起的差异性代谢紊乱。总体而言，这项工作为阐明PFASs暴露引起的大脑-周围代谢耦合提供了一个综合框架和数据资源，并为后续的机制研究奠定了基础。
章节片段
动物实验和PFASs暴露
六个月大的APP/PS1小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠在研究前一周适应了实验环境。WT小鼠和APP/PS1（Tg）小鼠分别被随机分为两组：WT（n=10）、WT+PFASs（n=10）和Tg+PFASs（n=10），各组雌雄比例相同。小鼠通过灌胃暴露于0.9%的氯化钠溶液（作为载体对照）或五种PFASs的混合物，持续7周
PFASs暴露对小鼠体重和器官系数的影响
在实验期间持续监测小鼠体重的变化（图1b）。与对照组相比，暴露于PFASs的小鼠在3周后体重开始显著下降，表明PFASs暴露对小鼠的整体生理状态、生长和代谢产生了不利影响。
相比之下，未检测到任何受检器官的基因型之间的显著主效应。也未检测到基因型与PFASs暴露之间的显著交互作用
讨论
本文系统地比较了基于PFASs暴露的小鼠模型中PFASs在不同组织和器官中的积累特征及其伴随的代谢谱变化。结果表明，PFASs在大脑和各种外周组织中表现出明显的组织特异性分布模式，而且不同脑区和外周器官对PFASs暴露的反应也有所不同。进一步的代谢组学分析显示，PFASs暴露不仅
CRediT作者贡献声明
Wenbo Dou： 形式分析。 Qiuyan Weng： 形式分析。 Qinwen Wang： 撰写——审阅与编辑、资金获取、概念化。 Chunlan Tang： 撰写——审阅与编辑、可视化、资金获取、概念化。 Jinyue Zhou： 撰写——初稿、方法学、研究、数据管理。 Xue Chen： 撰写——审阅与编辑、研究。 Hang Hong： 研究。 Chenting Wang： 形式分析。 Shuang Wang： 形式分析。 Jiayu Ren： 形式分析。 Siyao Liu：
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了宁波大学的批准（批准号：NBU20250357）。
伦理批准
所有动物实验均按照相关指南和规定进行，所有程序均得到了宁波大学机构动物护理和使用委员会的批准（批准号：NBU20250357）。
数据可用性
本研究的支持数据可向相应作者提出合理请求后获得。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢和资金支持
本文得到了浙江省重大研发项目（2024C03101）、国家111项目（D16013）、健康跨学科研究项目、宁波大学（HY202411）以及2025年“科技创新永江2035”关键研发计划（2025Z162, 2025Z146）的支持。
Jinyue Zhou|Xue Chen|Hang Hong|Chenting Wang|Shuang Wang|Jiayu Ren|Siyao Liu|Wenbo Dou|Qiuyan Weng|Qinwen Wang|Chunlan Tang
