《Environmental Pollution》：Second-trimester PM2.5 and PM10 exposure is associated with neonatal metabolome alterations and elevated risk of pregnancy loss: a large-scale matched cohort study with metabolomic profiling
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几乎所有个体都暴露于超出世界卫生组织（WHO）空气质量标准的室外空气中，空气污染因此成为导致疾病的最重要环境因素。其中，细颗粒物（PM2.5）和可吸入颗粒物（PM10）受到最多关注。孕妇和发育中的胎儿因妊娠期生理变化及胎儿发育关键窗口期的存在，对环境损害尤为敏
几乎所有个体都暴露于超出世界卫生组织（WHO）空气质量标准的室外空气中，空气污染因此成为导致疾病的最重要环境因素。其中，细颗粒物（PM2.5）和可吸入颗粒物（PM10）受到最多关注。孕妇和发育中的胎儿因妊娠期生理变化及胎儿发育关键窗口期的存在，对环境损害尤为敏感。产前空气污染与早产、低出生体重和子痫前期相关，但其与孕中期流产和死产的联系尚不明确。孕中期是胎盘发育的关键窗口期，此期间胎盘由低氧向高氧环境过渡，易受氧化应激损伤，而空气污染可能利用这一脆弱性。代谢物是生物过程的功能性读数，可提示暴露相关的干扰。新生儿干血斑常规采集于新生儿筛查中，可反映宫内暴露及其代谢效应。然而，将高分辨率暴露数据、新生儿代谢组学与倾向性评分匹配相结合的大规模研究仍然缺乏。为填补这些空白，研究人员开展了一项大型倾向性评分匹配队列研究，目标有三：第一，评估特定窗口期空气污染与妊娠丢失的关联；第二，通过新生儿代谢组学探索代谢通路；第三，检验PM2.5和PM10的效应在校正共存的二氧化氮（NO2）和臭氧（O3）后是否仍然成立。代谢风险评分（MRS）作为代谢物变化的描述性汇总指标使用，而非中介变量或因果代理。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
空气污染是全球范围内最突出的环境健康威胁之一，几乎所有个体都暴露于超出世界卫生组织（WHO）空气质量标准的室外空气中。其中，细颗粒物（PM2.5）和可吸入颗粒物（PM10）受到最多关注。孕妇和发育中的胎儿因妊娠期生理变化及胎儿发育关键窗口期的存在，对环境损害尤为敏感。既往研究已将产前空气污染与早产、低出生体重和子痫前期联系起来，但空气污染与孕中期流产和死产之间的关联尚不明确。部分研究提示孕中期暴露与较高风险相关，但将整个孕期污染水平平均化的研究大多未发现显著关联。这种不一致可能源于方法学差异：跨孕期平均会掩盖窗口特异性效应，且多数研究依赖预先定义的孕期窗口而未调整其他窗口，可能通过共线性引入偏倚。此外，将空气污染通过特定代谢通路与妊娠丢失联系起来的机制证据仍然有限。
孕中期（第14–27周）是胎盘发育的关键窗口期。此期间胎盘由低氧环境向高氧环境过渡，易受氧化应激损伤，而空气污染可能利用这一脆弱性，干扰母胎循环的建立，损害胎盘功能和胎儿营养供应，从而增加不良妊娠结局的风险。代谢物是生物过程的功能性读数，可提示暴露相关的干扰。新生儿干血斑常规采集于新生儿筛查项目中，可反映宫内暴露及其代谢效应。然而，将高分辨率暴露数据、新生儿代谢组学与倾向性评分匹配相结合的大规模研究仍然缺乏。
为填补上述空白，研究人员开展了一项大型倾向性评分匹配队列研究，目标有三：第一，评估特定窗口期空气污染与妊娠丢失的关联；第二，通过新生儿代谢组学探索代谢通路；第三，检验PM2.5和PM10的效应在校正共存的NO2和O3后是否仍然成立。代谢风险评分（MRS）作为代谢物变化的描述性汇总指标使用，而非中介变量或因果代理。
二、主要技术方法
本研究为回顾性倾向性评分匹配队列研究，数据来源于2022年1月1日至2024年12月31日苏州新生儿疾病筛查项目。从江苏省妇幼健康信息系统（MCHIS）获取孕产妇健康记录，经苏州市立医院伦理委员会批准。从223,889名登记孕妇中，使用R软件MatchIt包进行1:3倾向性评分匹配，匹配变量包括 maternal age、孕前体质指数（BMI）、教育水平、产次和胎儿性别，采用卡钳值为0.3个标准差的最近邻匹配。匹配后共纳入32,912例妊娠，排除多胎妊娠后最终队列包含30,654例单胎妊娠，其中106例孕中期流产/死产和30,548例活产。空气污染物暴露数据来源于中国高分辨率空气污染物（CHAP）数据库，该数据库结合地面监测站、卫星反演和气象数据，空间分辨率为1 km × 1 km，交叉验证R2为0.85–0.95。研究设定了七个暴露窗口：孕前（受孕前6个月）、孕早期（第1–13周）、孕中期（第14–27周）、孕晚期（第28–36周）以及分娩前28天、14天和7天。新生儿代谢物谱分析采用串联质谱法（tandem mass spectrometry），定量45种代谢物（包括氨基酸、酰基肉碱和激素），所有浓度经对数转换并标准化为z分数。统计分析方法包括多窗口条件逻辑回归（用于妊娠丢失分析）、多窗口线性回归（用于代谢物分析）、超几何检验（用于通路富集分析），以及多种敏感性分析。
三、研究结果
3.1 研究人群与基线特征
经1:3倾向性评分匹配后，研究分析了30,654例单胎妊娠，包括106例孕中期流产或死产和30,548例活产。代谢组学分析仅限活产，其中13,869例具有五种代谢物、PM2.5_T2及所有协变量的完整数据。活产队列的平均 maternal age 为31.9 ± 4.2岁，平均BMI为22.7 ± 3.5 kg/m2，初产妇占78.2%，男性胎儿占53.3%，辅助生殖技术（ART）妊娠占21.3%。匹配后ART与自然受孕组在各匹配变量上均衡，仅BMI存在轻度不平衡（标准化均差SMD=0.232）。
3.2 暴露-结局关联
多窗口条件逻辑回归模型中，孕中期PM2.5暴露与妊娠丢失风险升高相关（OR=2.319，95% CI: 1.124–4.783，P=0.023），PM10亦呈类似但较弱关联（OR=1.864，95% CI: 1.179–2.947，P=0.008）。孕晚期暴露对两种污染物均显示负向关联（PM2.5: OR=0.541；PM10: OR=0.604），但研究人员明确指出，由于孕期特异性窗口间存在高度共线性（r>0.99，方差膨胀因子VIF>200），多窗口模型中的负向系数主要为共线性导致的符号翻转，而非真实的保护效应。单窗口模型中孕晚期估计接近零（PM2.5 OR=0.996，P=0.753），支持这一解释。
3.3 与PM2.5暴露相关的关键代谢物
孕中期PM2.5暴露与五种代谢物中四种的水平降低相关。甘氨酸（Glycine）关联最强（β=?0.820，95% CI: ?0.965至?0.675，P<0.001），其次为脯氨酸（Proline，β=?0.703，P<0.001）、缬氨酸（Valine，β=?0.430，P<0.001）和酪氨酸（Tyrosine，β=?0.386，P<0.001）。亚油酰肉碱（C18:2）未显示显著关联（β=0，P=0.77）。
3.4 通路富集分析
以45种定量代谢物为背景集的超几何检验显示，氨基酸代谢通路在孕中期PM2.5暴露相关代谢物中显著富集（7种代谢物中4种显著，FDR校正P=0.002）。相比之下，脂肪酸氧化和线粒体功能通路未显示显著富集（0/5种，FDR校正P=1.000），提示观察到的代谢紊乱主要归因于氨基酸代谢扰动而非脂肪酸氧化。
3.5 敏感性分析
多种敏感性分析结果与主要发现方向一致。多重插补、排除极端BMI值、不同协变量调整方案（包括排除ART妊娠）均未显著改变结果。Bootstrap重采样确认了估计的稳定性。调整温度、湿度和绿色指数（NDVI）后结果无实质性变化。排除早期孕中期流产（第14–18周）后，孕中期关联仍方向一致（OR=1.954，P=0.060）。代谢风险评分（MRS）的拆分样本验证显示训练集（β=0.0162，P<0.001）与验证集（β=0.0163，P<0.001）效应估计几乎一致。
四、讨论与结论
讨论部分总结
研究人员将孕中期识别为潜在易感暴露窗口，其生物学合理性在于第13–27周胎盘快速发育和子宫胎盘循环建立，此期间胎盘由低氧向常氧环境过渡，对氧化应激尤为脆弱。空气污染物可诱导氧化应激和炎症，可能干扰这一关键过渡。关于孕晚期暴露的负向系数，研究人员明确归因于多窗口模型中高度共线性导致的符号翻转，单窗口模型证实孕晚期估计接近零。机制层面，甘氨酸是谷胱甘肽（细胞主要抗氧化剂）的前体，其水平降低提示氧化应激增加和抗氧化储备耗竭；脯氨酸是胶原蛋白的组成成分，对胎盘基质结构和营养交换至关重要，其减少可能削弱胎盘完整性。通路富集分析确认氨基酸代谢通路显著富集，与甘氨酸、脯氨酸、缬氨酸和酪氨酸的降低一致。与既往研究比较，本研究效应量（OR=2.32）高于多数先前估计，可能反映研究设计、结局定义和分析方法的差异；PM2.5效应强于PM10，归因于PM2.5粒径更小、可更深穿透呼吸系统并增强全身吸收。双污染物模型（校正PM10、NO2和O3）中效应减弱且不再显著，提示PM2.5和PM10作为更广泛空气污染混合物的组成部分发挥作用。临床和公共卫生意义方面，孕中期实施暴露减少措施（如空气质量警报、高污染日限制户外活动、使用室内空气净化器）可作为可行的公共卫生策略；甘氨酸、脯氨酸、缬氨酸和酪氨酸可能作为产前显著暴露新生儿的候选标志物，有助于早期监测和干预。研究局限性包括：暴露测量依赖监测站数据、孕前暴露仅限单一6个月窗口、代谢物数据仅限活产（无法进行正式中介分析）、妊娠丢失率低于预期（提示登记系统可能存在漏报）、教育缺失导致的样本选择不平衡、以及残余混杂因素（如母体营养、职业暴露、社会经济地位）无法完全排除。此外，研究仅在苏州单一城市开展，限制了结果向其他地理和气候背景人群的推广。
研究结论
孕中期暴露于PM2.5和PM10与孕中期妊娠丢失风险升高及新生儿代谢改变相关，代谢改变主要影响氨基酸代谢。甘氨酸、脯氨酸、缬氨酸和酪氨酸可作为宫内暴露相关代谢紊乱的潜在产后指标。这些发现提示孕中期可能是干预的易感窗口期，在此阶段通过针对性公共卫生措施减少颗粒物暴露可能有助于预防妊娠丢失；然而，单窗口和敏感性分析未持续达到统计学显著性，这些代谢物生物标志物需在独立队列中进行外部验证。
