食品来源的锌/亚铁螯合肽及肽-锌/亚铁复合物：AI辅助筛选、生物利用度机制与生物活性

《Food Research International》：Food-derived zinc- and ferrous-chelating peptides and peptide-zinc/ferrous complexes: AI-assisted screening, bioavailability mechanisms, and bioactivities

　　

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  肽–金属螯合作用可提高 Zn²⁺/Fe²⁺ 的稳定性和生物利用率。
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  起决定螯合作用的是微环境，而不仅仅是分子量或电荷。
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  一种新框架可区分完整络合物转运与配体辅助递送。
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  人工智能辅助筛选需要标准化的肽–金属数据集。
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  验证肽–金属的生物活性需超越矿物质的摄取指标。

引言

锌和铁是参与人体内多种生理与代谢过程的两种必需微量元素。锌在生长发育、免疫调节、细胞周期进程、基因表达以及减数分裂中发挥关键作用，同时还具有类胰岛素特性，有助于稳定血糖水平（Chen, Yu, et al., 2024; Li, Li, & Wang, 2023; Zhao, Wang, et al., 2024）。铁主要负责血红蛋白合成与氧气运输，同时对DNA复制、蛋白质生物合成、免疫功能及能量代谢也必不可少（Wang, Cai, et al., 2022）。在全球范围内，尤其是在儿童和孕妇等脆弱人群中，膳食锌和铁摄入不足仍然普遍存在，并与贫血、生长迟缓、神经发育障碍以及免疫功能受损密切相关（Katimba et al., 2023; Tian et al., 2023）。尽管矿物质补充和食品强化策略已被广泛实施，但某些二价金属容易被植酸、多酚等膳食拮抗物质抑制，导致吸收不佳（Walters et al., 2018）。因此，开发具有更高生物利用度并兼具额外生理功能的新矿物质递送系统，已成为一个颇具前景的研究前沿。

由食品蛋白经酶解得到的肽类，作为锌离子和亚铁离子的潜在载体日益受到关注，这得益于其生物相容性、金属螯合能力及多功能生物活性。这些肽通过特定残基中的供电子基团与金属离子配位，包括His、Cys、Glu、Asp、Ser/pSer以及末端氨基/羧基，从而形成肽–金属络合物（Echavarría et al., 2024）。这类络合物可提高金属的溶解度、降低毒性，并防止其与拮抗性膳食成分发生不利相互作用，同时还可通过被动扩散或主动摄取机制促进跨膜转运（Ashaolu et al., 2023）。此外，许多此类肽本身就具有抗氧化、抗高血压、抗炎等生物活性（Caetano-Silva et al., 2021）。与金属离子螯合后，肽结构发生的构象变化结合金属离子本身固有的性质，可以调节或增强所得络合物的整体功能。这种协同效应不仅提高了络合物的生物活性，还赋予其独特的功能属性，从而拓展了其在功能食品和营养补充剂中的应用潜力（Li, Ma, et al., 2024）。

尽管近年来取得了一定进展，但食品来源的ZCPs（肽–锌络合物）和FCPs（肽–铁络合物）的开发仍受限于肽的发现效率低、活性评价不一致以及机制证据不完整。所报道的螯合活性往往难以比较，因为不同研究的实验条件和终点各不相同。此外，分子量、净电荷和氨基酸组成虽然是有效的描述参数，但若不考虑局部残基排列、配位基团、络合物稳定性及金属释放行为，仍无法充分解释金属结合性能。另一个未解决的问题是锌或铁的实际吸收形式，因为在细胞模型中增强的矿物质转运并不能明确说明金属是以完整的肽–金属络合物、以肽结合片段的形式，还是已释放为离子而穿过上皮屏障的。

本综述总结了近年来食品来源的ZCPs、FCPs及其肽–金属络合物方面的最新研究进展。首先概述了制备、纯化和鉴定策略，随后评价了用于MCP（肽–金属络合物）发现的信息学与人工智能辅助方法。特别强调超越简单分子量或电荷解读的结构–功能关系，以及区分完整络合物吸收与解离介导、配体辅助的矿物质递送机制。接着讨论体外与体内研究证据，以评估肽–锌和肽–铁络合物的生物利用度和生物活性，并关注证据强度、未解决的化学形态问题、食品基质效应以及面向应用验证方面的不足。

章节摘要

ZCPs与FCPs的制备、纯化与鉴定

生产具有金属离子螯合能力的蛋白水解产物的常用方法包括酶解、微生物发酵和化学合成。这些方法可用于制备ZCPs和FCPs，其来源可包括动物、植物和乳蛋白（表S1）。

肽类发现的信息学基础

MCP的发现传统上依赖于酶解，随后进行色谱纯化和功能表征，这既耗时又费力。近年来，计算方法越来越多地被纳入肽类研究中，以加速具有潜在生物活性候选序列的鉴定。信息学工具能够对食品蛋白中的肽序列进行系统挖掘，并提供一个……

ZCPs与FCPs的结构–功能关系

食品来源肽类的金属螯合能力由相互依存的结构特征决定，包括分子量、电荷性质、氨基酸组成、序列排列和功能基团。由于表S1中的数据来自不同的蛋白来源、纯化流程、测定条件和活性单位，跨研究的关联应谨慎解读。因此，本节采用有代表性的配对比较来识别结构……

ZCPs、FCPs及肽–金属络合物促进Zn²⁺和Fe²⁺吸收的机制

食品来源的MCPs，尤其是与Zn²⁺和Fe²⁺形成的络合物，在提高必需微量元素生物利用率方面展现出显著潜力。经口服摄入后，这些肽–金属络合物在胃肠道（GI）中会发生部分降解。消化后，残余的肽–金属络合物可能以部分降解的肽片段形式存在，也可能以重新组装的络合物形式存在，随后通过肠上皮屏障被吸收进入……

ZCPs与肽–锌络合物的生物利用率

在表2所列的七项使用Caco-2细胞模型的研究中，所有研究均一致表明肽–锌络合物可提高锌的转运。然而，鲜有研究探讨这些络合物对锌保留的影响。仅有两项研究直接涉及这一问题。其中一项研究发现，来源于阿拉斯加鳕鱼皮的肽GPAGPHGPPG在锌螯合后使锌转运效率显著提高32.3%（Chen et al., 2017）。然而，这……

ZCPs、FCPs及其肽–金属络合物的生物活性

食品来源的ZCPs和FCPs及其肽–金属络合物已显示出多种生物活性，如增强矿物质吸收、抗氧化、抗炎特性以及支持代谢健康（图4）。这些肽类的多功能性既源于其肽序列，也源于金属螯合所引起的理化性质变化，使其成为解决微量营养素缺乏问题和促进健康的颇具前景的功能性原料。

结论与未来展望

ZCPs和FCPs是改进Zn²⁺和Fe²⁺稳定性、生物利用率，以及在部分体系中促进肠道转运的有前景的食品来源配体。本综述表明，二者的开发所涉及的内容远不止于鉴定具有高螯合活性的肽类。肽的生产与纯化、配位表征、计算优先排序、胃肠道转化、上皮转运以及生理反应应被视为一条相互关联的证据链。

CRediT作者贡献声明

孙志雷（Zhilei Sun）：写作——审阅与编辑、写作——初稿、形式分析、数据整理、概念构思。高雨（Yu Gao）：写作——审阅与编辑、经费获取、形式分析、概念构思。王荣春（Rongchun Wang）：写作——审阅与编辑、方法学、经费获取、数据整理、概念构思。关凯方（Kaifang Guan）：资源、经费获取、形式分析、概念构思。范文婷（Wenting Fan）：方法学、形式分析。朱宇红（Yuhong Zhu）：调查、形式分析。马英（Ying Ma）：

利益冲突声明

作者声明，他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些因素可能影响本文所报告工作的客观性。

致谢

本研究获得长沙市优秀青年科技人才培养计划（kq2506034）资助。

Zhilei Sun|Yu Gao|Rongchun Wang|Kaifang Guan|Wenting Fan|Yuhong Zhu|Ying Ma