《Hormones and Behavior》：The role of renin-angiotensin system modulation in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders
编辑推荐：
•RAS的作用超越心血管调控；其失调可能加剧神经炎症和神经递质失衡。•RAS失衡可能影响血脑屏障、胶质细胞活性和HPA轴，从而连接外周与中枢病理。•RAS信号通路将氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性和突触损伤联系起来。•异常RAS信号可能参与抑郁症、焦虑症、精神分裂症、双相
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RAS的作用超越心血管调控；其失调可能加剧神经炎症和神经递质失衡。
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RAS失衡可能影响血脑屏障、胶质细胞活性和HPA轴，从而连接外周与中枢病理。
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RAS信号通路将氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性和突触损伤联系起来。
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异常RAS信号可能参与抑郁症、焦虑症、精神分裂症、双相情感障碍及神经退行性病变的发病过程。
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ACE抑制剂、ARBs及选择性受体药物可能在神经精神疾病中提供治疗潜力。
引言
神经精神疾病代表了神经学与精神病学之间的重要交汇点，涵盖通过潜在的脑部功能障碍影响认知、情绪和行为的各种疾病（Ghallab和Elassal，2024）。这些疾病涵盖广泛的临床谱系，从抑郁、焦虑障碍和双相情感障碍等情绪和焦虑相关疾病（Nabavi等，2015），到精神分裂症等严重精神疾病（Henderson等，2015），以及神经发育性和复杂行为障碍，包括强迫症（OCD）、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）等（Tanaka等，2022）。尽管存在这种多样性，某些疾病由于其对全球心理健康的广泛影响而成为特别普遍且具有临床意义的疾病。其中，最常见且研究最广泛的是重度抑郁症（特征为持续悲伤、绝望和快感缺失）（Su和Si，2022）；焦虑障碍，如广泛性焦虑障碍（GAD）、惊恐障碍和创伤后应激障碍（PTSD，其特征为创伤暴露后的侵入性记忆、噩梦和高觉醒状态）（Weston，2014）；双相情感障碍（以躁狂和抑郁之间极端情绪波动为特征）（Vieta等，2018）；以及精神分裂症（表现为妄想、幻觉和思维紊乱）（Tandon等，2013）。全球疾病负担令人震惊：根据世界卫生组织（WHO）和2024年全球疾病负担研究，全球约10亿人患有神经精神疾病（Shetty，2025），占全球疾病总负担的12.5%，在COVID-19大流行期间，焦虑症增加25.6%，重度抑郁症增加27.6%（Camargo等，2023；Daly和Robinson，2022；Kindred和Bates，2023）。令人担忧的是，71%的受影响个体未接受任何治疗，仅12%获得充分治疗，仅3%获得最低限度的照护，反映了与社会经济地位相关的深刻差异（Digital，2026）。这些疾病的病因是多因素的，涉及遗传易感性、结构和功能性的脑部异常、神经化学失衡、环境压力以及压力或创伤等生活经历。尽管神经科学和精神病学取得了重大进展，但目前的治疗选择仍然有限，疗效往往不稳定，难以实现长期缓解或治愈，这突显了对新型治疗范式的迫切需求。此外，新兴证据表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）——传统上被认为在心血管调节、血压控制和体液-电解质稳态中发挥作用——远远超出外周生理范畴，在中枢神经系统（CNS）内发挥显著的神经调节作用（Rocha等，2018）。RAS组分，包括血管紧张素原、肾素、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素II（Ang II）及其各自的受体血管紧张素II 1型受体（AT1R）和血管紧张素II 2型受体（AT2R），在关键脑区如海马、杏仁核、前额叶皮层和下丘脑中广泛表达——这些区域对于情绪调节、应激反应、记忆和认知功能至关重要。此外，研究还表明，脑RAS失调已通过涉及神经炎症、氧化应激、神经可塑性受损、神经递质失衡和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍等机制参与多种神经精神疾病的病理生理学过程（de Miranda等，2024；Gong和Deng，2023；Miranda等，2022）。此外，研究还表明，RAS激活有助于加剧战斗或逃跑反应，可能在受影响个体中表现为反射亢进和应激反应性增强（Correa等，2022）。因此，这种机制性参与将RAS定位为有吸引力的治疗靶点，越来越多的临床前和临床证据支持将RAS调节剂——如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）——重新用于神经精神疾病适应症。因此，本综述全面探讨了RAS在神经精神疾病中的机制作用，批判性地评估了将ACE抑制剂和ARBs从心血管治疗重新定位为神经精神治疗前沿的不断增长的临床前和临床证据。通过连接基础神经科学与转化药理学，本综述旨在重新将RAS调节定义为一种基于机制且具有临床可行性的治疗策略。展望未来，未来研究必须优先开展大规模临床试验、基于生物标志物的患者分层和改进的中枢神经系统药物递送方法，以克服现有的转化障碍，并将基于RAS的干预措施确立为应对全球神经精神疾病负担的有效治疗选择。
章节片段
脑RAS的分子成分
脑RAS作为一个精密的自主信号网络运作，其中每个分子组分都经过战略性连接以维持神经和心血管稳态（Mascolo等，2017）。这个网络始于星形胶质细胞——支持性脑细胞——它们产生血管紧张素原——肾素切割以生成Ang I的主要底物。从Ang I开始，通路分为两个相反的分支。在经典轴中，ACE将Ang I转化为Ang II，后者主要通过AT1R发挥作用
机制联系：RAS成分与神经精神病理学
研究表明，RAS构成了一个多维度的神经调节网络，其失调通过一系列深度相互关联且相互加强的分子机制支撑神经精神病理学，其中其神经毒性AT1R驱动臂与其神经保护性ACE2/Ang-(1–7)/MasR反调节轴之间的平衡是神经完整性的主要决定因素（Kangussu等，2013；Miranda等，2022；Saab等
RAS在抑郁动物模型中的作用
RAS已成为情绪障碍中关键的神经生物学纽带，越来越多的证据表明其失调通过多种相互关联的机制参与重度抑郁症的病理生理学过程（Mohite等，2020）。例如，研究表明，在抑郁症中，RAS过度活动被认为启动了一个病理性神经生物学级联反应，始于升高的Ang II通过AT1R发挥作用。这种受体激活驱动了级联反应
机制复杂性与治疗创新
RAS信号的复杂性带来了额外的挑战，特别是有害的AT1R介导通路与保护性ACE2/Ang-(1–7)/MasR和AT2R轴之间的平衡。然而，目前的药理学策略主要关注AT1R阻断或ACE抑制，但最佳治疗策略可能需要选择性增强反调节通路而非仅仅抑制Ang II信号，这种细微差别在神经精神疾病背景下仍未得到充分探索。
结论
RAS已从其传统的心血管和肾脏生理学角色中脱颖而出，成为理解神经精神病理学的关键机制框架。大脑固有的RAS作为一个功能自主的系统运作，其组分战略性地分布在控制情绪、认知和行为的边缘系统、皮层和单胺能电路中。通过Ang II通过AT1R信号传导的病理作用，该系统编排了一系列
CRediT作者贡献声明
Akhil Sharma：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化。Tanya Goel：写作 – 原稿撰写。Ashi Mannan：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化。Vetriselvan Subramaniyan：写作 – 审阅与编辑。Thakur Gurjeet Singh：写作 – 审阅与编辑，监督，概念构思。
同意发表
本论文在获得所有署名作者同意的情况下提交。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢印度旁遮普邦帕蒂亚拉拉贾普拉的奇塔卡拉大学奇塔卡拉药学院提供进行研究工作的必要设施。
Akhil Sharma|Tanya Goel|Ashi Mannan|Vetriselvan Subramaniyan|Thakur Gurjeet Singh
