超越舌头：系统偏差与偏差信号传导在苦味味觉受体（TAS2R）功能与营养中日益重要的作用

《TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY》：Beyond the tongue: The emerging role of system bias and biased signaling in bitter taste receptor (TAS2R) function and nutrition

　　

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  口腔外的TAS2Rs在体内利用多种不同的G蛋白和β-arrestins（β-抑制蛋白）。
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  配体偏向性以方向性方式调节口腔外TAS2R的G蛋白和β-arrestin信号传导。
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  偏向性信号传导特征为功能性食品设计提供了分子层面的见解。

引言

苦味味觉受体（TAS2Rs）最初被鉴定为负责苦味感知的分子受体，它们通过检测可能指示珍贵植物化学物或潜在有害毒素的苦味食物成分，在食物选择中发挥重要作用。味觉感知维度中有三个是通过G蛋白偶联受体（GPCRs）感知的，除甜味和鲜味外，还包括苦味（图1）。

尽管异源表达系统在鉴定TAS2R激动剂和表征受体药理学方面发挥了重要作用（Meyerhof等，2010；Ueda等，2003），但在重组细胞模型中确定的配体响应特征并不总是与人类的感官感知相一致。例如，对于顺式异葎草酮，受体测定中的阈值浓度远低于人类感官研究测定的浓度（Intelmann等，2009）。此外，时间-强度特征在基于细胞的测定中仍难以捕获（Deck等，2022）。另外，一些苦味化合物无法引发可检测的Ca²⁺响应。结合有四个TAS2Rs（TAS2R42、TAS2R45、TAS2R48和TAS2R60）仍属于孤儿受体这一事实（Behrens，2025；Risso等，2017），这些差异表明TAS2R的功能不仅由受体-配体相互作用塑造，还受受体激活时所处细胞信号传导环境的影响。

TAS2Rs最早于2000年左右被鉴定为G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的一员（Adler等，2000；Chandrashekar等，2000；Matsunami等，2000），它们属于视紫红质样A类家族，但与大多数其他A类GPCRs表现出相当大的序列分歧（Topin等，2021）。它们对广泛的苦味化合物具有反应性（Meyerhof等，2010），因此通过区分有营养和潜在有害的食物成分，成为决定食物选择的关键因素。最初，TAS2Rs主要与位于舌、腭、口咽、喉部和食管上部味蕾内味觉受体细胞的味觉感知相关（Witt & Reutter，2015）。然而，早期报告表明TAS2Rs的表达并不局限于经典的味觉组织，在口腔外组织（如睾丸，Matsunami等，2000）中也能发现。后来，它们又被发现存在于人体的各种其他组织中，包括胃肠道（Wu等，2002）、皮肤（Shaw等，2018）、大脑（Singh等，2011）、血液（Malki等，2015）等（综述见：Behrens & Lang，2022；Tuzim & Korolczuk，2021；Wang等，2020；Zehentner等，2021）。除了其在味觉系统中公认的函数之外，TAS2Rs现在日益被认为是口腔外组织中对食物来源的生物活性化合物以及内源性代谢物、激素、微生物代谢物或药物化合物至关重要的感受器（Behrens，2025；Behrens & Lang，2022；Lang等，2026；Rudolph等，2025；Zehentner等，2021, 2026）。

这些发现将人们对TAS2Rs的认知从单纯的感官受体转变为具有多种生理功能的多功能化学感受器型GPCRs，其功能包括上皮防御机制（Mori等，2024）、胃肠生理学（Avau等，2015；Gradl等，2025；Liszt等，2017；Richter等，2022；Wang等，2020）、气道舒张（Deshpande等，2010；Zhou等，2022）以及免疫调节（Danzer等，2026；Liszt等，2022；Rudolph等，2025）。因此，在如此多非味觉组织中发现TAS2Rs表明，饮食中的苦味化合物会影响味觉感知以外的生理过程。因此，在食品与营养科学领域，了解结构多样的食物来源配体如何激活并有选择地调节TAS2R信号通路变得越来越重要。

然而，尽管口腔外TAS2Rs的生理相关性在快速扩展，其胞内信号传导在很大程度上仍通过味觉受体细胞中确立的经典Gα_gustducin依赖途径来解释。越来越多的来自口腔外组织的证据表明，这一既定模型需要修正。

一个挑战经典模型的例子是TAS2R16，它在非味觉组织中似乎通过非经典途径进行信号传导。长期以来，TAS2R16被描述为在利用人胚胎肾细胞（HEK293）的异源表达模型中，被β-葡萄糖苷如水杨苷（salicin）选择性激活（Bufe等，2002）。最近，来自过表达TAS2R16的永生化人胃底细胞的研究未能显示出水杨苷诱导的胞内Ca²⁺动员（Richter等，2025）。由于水杨苷诱导的受体激活功能上有效，能刺激细胞质子分泌，因此推测TAS2R16在口腔外细胞中的信号传导通过经典Gα_gustducin依赖途径以外的机制进行。

同样，在角质形成细胞中，TAS2R38通过Gα_12/13进行信号传导，在苯硫脲（PTC）处理后激活RhoA/ROCK/p38 MAP激酶/NF-κB通路（Mori等，2024）。Gupte等人提供的进一步支持性证据表明，在HEK293T过表达模型中，测试的四个TAS2R14配体均导致Gα_i和Gα_q的募集（Gupte等，2026）。作者还展示了依赖于配体和与额外信号蛋白——囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）相互作用的偏向性信号传导，这表明与同一受体结合的不同配体优先稳定不同的受体构象。这些结果在Gα_i和Gα_q特异性信号通路之间产生差异性激活（Gupte等，2026）。

这些发现提出了一个重要的问题：TAS2Rs是否仅仅是根据细胞背景而与不同的信号蛋白偶联——这种由受体、转导物或效应器的差异性表达驱动的现象，称为系统偏向性（system bias）——还是它们表现出真正的配体偏向性？后者定义为依赖配体的、优先性的受体激活，相对于参考配体，倾向于一种转导通路而非另一种（Kolb等，2022）。目前，两种解释可说明所观察到的口腔外TAS2Rs信号多样性。首先，受体偶联可能仅取决于在给定细胞类型中表达的G蛋白组合。或者，不同的配体可能稳定不同的受体构象，从而促进真正的偏向性信号传导。

章节摘要

味觉受体细胞中的经典TAS2R信号传导

根据苦味味觉信号传导的既定经典模型，II型味觉受体细胞中TAS2Rs的激活启动Gα_gustducin依赖的信号级联，导致胞内Ca²⁺动员和ATP释放。配体结合后，TAS2Rs在味觉受体细胞中诱导Gα_gustducin、Gβ₃和Gγ₁₃的募集（Huang等，1999）。Gα_gustducin是Gα_i家族的G蛋白，激活磷酸二酯酶（PDE），导致细胞内cAMP水平降低。Gβ₃γ₁₃

超越gustducin：TAS2R G蛋白偶联的新兴多样性

多年来，TAS2R信号传导在很大程度上通过味觉受体细胞中通过Gβγ建立的经典胞内Ca²⁺信号通路来解释。然而，受体激活可在缺乏可检测的Ca²⁺信号的情况下诱导生理反应这一观察结果对该观点提出了挑战。

在这方面，关于酪蛋白来源的苦味肽与TAS2R16分子相互作用的研究尤为富有启发性（Richter等，2025）。在原子层面

β-arrestins：从受体脱敏到偏向性信号传导

此外，苦味味觉受体脱敏的精确机制仍有待完全阐明。一条已确立的脱敏途径是受体内吞，例如Kumar等人（2026）最近证明TAS2R14发生配体依赖的内吞。作者建议该过程可用于根据特定的配体结合区域调节苦味味觉感知。具体而言，他们指出胞内结合

讨论

在过去二十年间，苦味味觉受体已从被视为仅介导苦味感知的味觉受体，演变为被认知为调节众多口腔外组织中多种生理过程的多功能化学感受器型GPCRs。与这一概念转变并行的是，TAS2R信号传导作为均一的、Gα_gustducin依赖的、Ca²⁺介导通路的经典观点，正让位于复杂的非经典机制。解锁这些独特

CRediT作者贡献声明

Alina Ulrike Müller：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，可视化，研究，构思。

Phil Richter：写作——审阅与编辑。

Valeria Palacino Chacon：写作——审阅与编辑。

Gaby Andersen：写作——审阅与编辑，构思。

Veronika Somoza：写作——审阅与编辑，监督，资源，项目管理，构思。

资金支持

本研究未获得来自公共、商业或非营利部门资金机构的任何专项资助。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能对本研究产生影响。

A.U. Mueller|P. Richter|G. Andersen|V. Palacino Chacon|V. Somoza