《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Artificial intelligence in Alzheimer’s disease: From clinical biomarker intelligence to therapeutic innovation
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球痴呆的首要病因，也是全球发病率、死亡率和医疗支出增长的重要驱动因素。尽管经过数十年的深入研究，在早期检测、风险分层和有效治疗方面进展有限，这反映了该疾病的生物学复杂性、异质性和长临床前进程。经典
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球痴呆的首要病因，也是全球发病率、死亡率和医疗支出增长的重要驱动因素。尽管经过数十年的深入研究，在早期检测、风险分层和有效治疗方面进展有限，这反映了该疾病的生物学复杂性、异质性和长临床前进程。经典生物标志物——最显著的是淀粉样蛋白-β（amyloid-β，Aβ）和tau——仅能捕捉AD连续谱中观察到的分子和临床变异的一小部分，限制了临床决策和治疗开发。人工智能（artificial intelligence，AI）的最新进展正在重塑AD生物标志物研究，使跨分子、影像、行为和临床领域的高维多模态数据的整合、建模和解释成为可能。重要的是，AI将生物标志物从疾病存在的静态指标，重新构建为可告知检测、生物学分期和疾病轨迹预测的动态信号。这些进展进而通过生物标志物引导的靶点优先级排序、药物重定位（drug repurposing）和从头分子设计（de novo molecular design）开始变革治疗发现。在本综述中，研究人员对跨完整转化谱的AI驱动AD生物标志物发现方法进行了批判性综合，突出概念框架、方法学局限，以及临床和制药实施的关键要求，将AI定位为AD精准医学的核心引擎。
研究背景方面，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是日益严重的全球公共卫生危机，临床表现为认知进行性下降，从情景记忆缺陷逐渐累及语言、视空间和执行功能。目前全球AD连续谱中包括约3200万痴呆患者、6900万前驱期AD和3.15亿临床前AD，合计超过4亿人具有生物学或临床AD特征。尽管ADNI等计划产生了大量纵向数据，但传统统计和假设驱动方法难以处理高维、异质和时序数据。经典生物标志物如淀粉样蛋白-β（amyloid-β，Aβ）与tau只能捕捉有限变异，早期检测、轨迹预测和治疗可操作性之间存在明显鸿沟，因此亟需可整合多源数据并服务临床与制药决策的新框架。
研究人员开展的是一篇发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》的综述研究，而非原始实验。研究人员按转化逻辑组织全文：先讨论AI如何把脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）、血液、视网膜和行为等测量转化为检测、生物学分期与轨迹预测信号；再讨论这些信号如何支撑患者选择、试验富集和治疗决策；最后讨论生物标志物智能如何进入靶点优先级、药物重定位和从头分子设计。结论上，AI的价值不在于替代既有生物标志物，而在于把静态指标转为动态疾病智能，使诊断、预后和治疗AI研究纳入统一框架：当生物标志物能帮助分期、预测轨迹、选择患者或使治疗假说更易检验时，才具有临床用途。该综述的重要意义在于为AD精准医学提供概念框架、方法学边界和转化实施要求。
关键技术方法上，研究人员使用ADNI、BioFINDER、Knight ADRC、UK Biobank、ARIC等队列与多中心数据；采用惩罚回归（LASSO、弹性网络）、生存模型（Cox）、树集成（随机森林、梯度提升、XGBoost、LightGBM）、深度学习（CNN、RNN、Transformer、图神经网络）、可解释方法（SHAP）以及无监督方法（高斯混合模型、PCA、SCORPIUS）进行特征选择、分期、预测和解释；并通过外部队列、纵向随访、电子健康记录（electronic health record，EHR）和试验数据评估转化证据。
研究结果部分，2. AI赋能的AD连续谱临床生物标志物智能中，研究人员指出诊断与预测边界多为操作性而非生物学性，AI可整合多源数据、处理缺失与删失、区分年龄相关改变与疾病轨迹。2.1 侵入与微创生物标志物：高特异性疾病智能下，2.1.1 脑脊液生物标志物显示，CSF中Aβ42最早偏离，约诊断前18年，随后Aβ42/Aβ40、p-tau181、t-tau依次变化；LASSO十蛋白面板对生物标志物阳性识别AUC>0.98，树集成预测MCI至AD 3年转化约84%准确，弹性网络可预测MoCA年下降（r≈0.62），MTBR-tau243提升tau病理特异性，XGBoost质谱面板AUC≈0.91，高斯混合模型还可给出跨中心稳定的数据驱动切点。2.1.2 血液生物标志物显示，血浆蛋白组结合弹性网络/Cox可预测5至20年痴呆风险，LightGBM+Cox模型中GFAP、NEFL、GDF15、LTBP2等可提前10至15年预测AD（AUC=0.872）；cf-mRNA、基因表达面板诊断AUC约0.83至0.86；ATR-FTIR与SERS等光谱AI方法具早筛潜力但需外部验证。2.2 非侵入生物标志物：可规模化的首层疾病智能中，2.2.1 视网膜成像显示，OCT中mRNFL每降低5 μm风险约增15%，最低五分位风险高约60%；RetiPhenoAge、EfficientNet-b2、OCTA图模型Eye-AD在筛查和微血管分析中表现强，但受青光眼、糖尿病视网膜病变和设备异质影响，宜作分层前筛查。2.2.2 行为生物标志物显示，语音、文本、面部、眼动经NLP、SVM、LSTM、自编码器建模可获较高准确率，但受方言、教育、光照、任务依从影响，小样本结果多为概念验证，适合做分诊而非确诊。2.3 多模态模型与临床效用显示，Transformer、多组学、EHR模型可预测Aβ/tau状态与发病风险，连续概率优于AT[N]二分；AI预后协变量可优化lecanemab试验效能、减少样本量，多模态价值在更好决策而非仅更高AUC。
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AI驱动的AD药物发现中，研究人员总结三方向：靶点识别与优先级用GWAS、PPI、多组学和网络贝叶斯、GNN，识别AD风险基因与可成药靶点，并用EHR验证布洛芬、非诺贝特类、头孢曲松等重定位线索；药物重定位用图与药理模型在机制、安全和血脑屏障约束下排序老药或组合；从头设计用生成模型在化学或肽空间优化候选分子。结论上，AI把多组学、网络与化学数据纳入“计算—实验”循环，使靶点发现、老药新用和分子生成更系统。
讨论与结论翻译：AD的AI生物标志物研究正从单模态分类走向多模态、可解释和纵向疾病智能。研究人员强调，高AUC不等于临床可用；仅有内部交叉验证、回顾病例对照或单中心数据的研究属探索性，独立外部队列、纵向随访、真实世界EHR、试验数据和前瞻工作流测试才提供更强转化证据。未来应推动检测平台标准化、人群代表性、弱监督/自监督训练、可解释决策系统和前瞻验证。生物标志物智能的成熟将使非侵入工具负责筛查分诊，血液模型负责监测与分层，CSF/PET负责病理确认，进而支撑更早入组、试验富集、靶点优先级和精准治疗。AI不应被理解为替代医生或传统标志物，而是把分子、影像、行为与临床数据转化为可行动疾病智能的核心基础设施，最终推动AD从经验性痴呆管理走向生物学家定义、数据驱动和靶向可及的精准医学。
