慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征中的免疫细胞失衡与免疫代谢重编程：从巨噬细胞异质性到神经-免疫互作的机制网络与精准干预靶点

《Frontiers in Immunology》：Immune-cell imbalance and immunometabolic reprogramming in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome

　　

现有证据提示，免疫稳态的破坏可能超越局部感染的作用，参与慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome, CP/CPPS）的发病。本叙述性综述以免疫细胞为组织轴线，综合了来自单细胞测序、孟德尔随机化及多组学研究的最新证据。现有研究结果表明，M1/M2二分法可能无法完全涵盖前列腺组织中的巨噬细胞异质性，而NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放可能构成固有免疫与Th17应答之间的候选联系环节。在此基础上，本综述探讨了糖酵解及氧化应激相关重编程如何塑造免疫细胞状态；考察了CCL5/CCR5与CXCL10/CXCR3等趋化因子网络在巨噬细胞、Th1细胞及Th17细胞向前列腺组织募集中的作用；并分析了肥大细胞及神经源性炎症如何参与与持续性疼痛相关的双向神经-免疫对话。在干预层面，研究人员区分了人体临床观察与干预措施同细胞系统及动物模型研究结果之间的差异，并讨论了涉及NLRP3炎症小体、趋化因子受体、微生物群来源代谢物、神经调控以及局部或多组分策略的候选干预方案。上述概念在应用于机制导向治疗之前，尚需在临床定义的CP/CPPS亚组中进行前瞻性验证。

主体内容总结

巨噬细胞极化失衡：从M1/M2二分法到疾病特异性亚群

前列腺组织中的巨噬细胞已无法被经典M1/M2框架完全涵盖。在CP/CPPS的慢性炎症微环境中，巨噬细胞通过连续的表型极化谱适应不断变化的局部信号，形成多种疾病特异性亚群，这些亚群既驱动持续性炎症，也可能参与组织修复与免疫耐受。

M1巨噬细胞的促炎作用。 在实验性自身免疫性前列腺炎（EAP）模型中，浸润前列腺组织的巨噬细胞显著向促炎性M1表型极化，表现为诱导型一氧化氮合酶（iNOS）高表达及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质的大量分泌。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为关键损伤相关分子模式，通过增强TRAF6介导的核因子κB（NF-κB）通路激活，直接驱动CD11b⁺iNOS⁺ M1巨噬细胞极化，加剧前列腺炎症与痛觉过敏。过氧化物还原酶5（Prdx5）以活性氧（ROS）依赖方式在M1巨噬细胞中上调，通过激活Toll样受体4（TLR4）/NF-κB通路进一步放大M1极化信号并促进前列腺上皮细胞凋亡。此外，巨噬细胞来源的TNF-α可刺激前列腺成纤维细胞增殖，促进良性前列腺增生（BPH）发展；TNF阻断可显著减少上皮增生、NF-κB激活及巨噬细胞介导的炎症。

M2巨噬细胞的功能复杂性。 传统观点认为M2巨噬细胞通过分泌IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）等因子促进炎症消退和组织修复。然而在慢性炎症微环境中，M2功能可能发生偏移或失调。Eriocalyxin B治疗EAP模型可促进巨噬细胞从M1向M2转化，并伴随肠道菌群改变和维生素D3水平升高，提示微生物群-代谢物轴在调节巨噬细胞表型转换中的重要作用。过度激活的M2巨噬细胞可能分泌促纤维化因子TGF-β，促进前列腺间质胶原沉积和组织重塑，这可能是疾病慢性化并进展为BPH的机制之一。孟德尔随机化研究进一步支持免疫调节因子在良性前列腺疾病中的作用，循环中白细胞介素-10受体α亚基（IL-10RA）水平升高与前列腺炎风险增加存在提示性关联。

新型疾病相关巨噬细胞亚群的发现。 单细胞转录组学揭示了CP/CPPS前列腺微环境中巨噬细胞的高度异质性。研究发现表达S100A12的CXCR1⁺髓系细胞群与IL-8介导的炎症密切相关，该细胞群分泌的警报蛋白S100A12与患者疼痛评分显著正相关，可能代表参与神经-免疫互作及盆腔疼痛的特异性致病亚群。CCL5被鉴定为CP/CPPS患者样本中上调最显著的趋化因子，其通过CCL5/CCR5/SHP2轴抑制SHP2介导的STAT1去磷酸化，维持NF-κB激活并使巨噬细胞锁定于促炎状态。CXCR4⁺巨噬细胞亚群通过PI3K/AKT/mTOR–c-MYC–PFKFB3级联进行糖酵解代谢重编程，驱动M1极化和前列腺纤维化。EAP模型中鉴定出Irf7⁺巨噬细胞亚群，Irf7作为转录因子直接结合Hif-1α启动子，驱动糖酵解代谢重编程并维持M1极化和间质纤维化。另有研究报道Kir2.1⁺/TRPV2⁺巨噬细胞亚群对电信号敏感，4-Hz经皮电神经刺激通过下调Kir2.1诱导膜去极化并减少Ca²⁺内流，将细胞内信号从NF-κB/STAT1通路转向STAT6激活，促进M1向M2再极化并缓解盆腔疼痛。

巨噬细胞极化的上游信号。 巨噬细胞表型极化受复杂上游信号网络精确调控。CD4⁺ T细胞释放的巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可通过激活PI3K/AKT通路促进炎症，而Th17细胞产生的IL-17A可诱导前列腺上皮细胞释放双链HMGB1（dsHMGB1），后者通过Jak2/Stat1通路驱动巨噬细胞M1极化，形成恶性细胞间循环。E-钙黏蛋白杂合缺失可加剧老年小鼠前列腺的巨噬细胞炎症和间质增生，表明细胞黏附分子变化也是调节局部免疫微环境的重要上游因素。

NLRP3炎症小体激活及其与Th17分化的联系

NLRP3炎症小体是可能将局部前列腺组织损伤信号与下游适应性免疫激活联系起来的蛋白复合体。其激活受多种上游信号精细调控，其中氧化应激和线粒体功能障碍是核心触发因素。在EAP模型中，前列腺组织脂质过氧化产物显著增加、抗氧化酶活性降低、铁浓度异常升高，为NLRP3炎症小体组装提供了理想条件。睡眠剥夺诱导的EAP模型中，ROS积累损伤线粒体并诱导线粒体DNA释放，激活cGAS–STING通路，促进干扰素-β产生并塑造促炎微环境。高糖摄入通过线粒体ROS依赖途径激活TGF-β，促进NLRP3炎症小体激活。抗生素治疗改变肠道菌群并降低次级胆汁酸脱氧胆酸水平，脱氧胆酸通过抑制法尼醇X受体（FXR）表达激活NLRP3-IL-17A轴，促进Th17细胞分化。早期环境内分泌干扰物暴露联合高脂饮食可在成年前列腺中程序性诱导NLRP3炎症小体激活和IL-1β上调。

激活的NLRP3炎症小体通过切割pro-caspase-1生成活性caspase-1，后者将无活性的pro-IL-1β和pro-IL-18加工为成熟形式。在EAP模型中，NLRP3炎症小体激活显著增强，前列腺组织和血清中IL-1β水平升高，且升高幅度与Th17/Treg平衡破坏程度正相关。机制研究表明，IL-1β通过促进STAT3磷酸化，有效促进初始CD4⁺ T细胞向Th17细胞分化并增强调节性T细胞（Tregs）向Th17细胞的转化。甘草素通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制氧化应激和NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β释放并减轻Th17介导的炎症。消退素D1也通过相同的Nrf2/HO-1通路抑制NLRP3炎症小体，改善EAP模型中的炎症和疼痛。电针治疗大鼠慢性盆腔疼痛综合征可抑制P2X7R/NLRP3信号通路，下调caspase-1和IL-18表达。双向孟德尔随机化分析揭示循环炎症细胞因子与前列腺炎之间的潜在因果关系，将IL-12B鉴定为保护因素、IL-10RA为风险因素。

NLRP3炎症小体激活与焦亡和铁死亡等新型程序性细胞死亡方式密切交互。焦亡是caspase-1切割GSDMD后引发的炎症性细胞死亡，是NLRP3炎症小体激活的直接下游事件。pH/ROS双响应地塞米松纳米制剂可在酸性或ROS富集微环境中释放药物，被脂多糖刺激的巨噬细胞高效内化，通过下调促炎因子水平缓解症状。铁死亡是铁依赖性的以脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，在EAP模型中观察到系统Xc^?/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴下调和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）上调等铁死亡改变。铁螯合剂去铁胺可部分缓解炎症、纤维化和肥大细胞激活。黄芪甲苷IV通过激活Keap1/Nrf2/HO-1轴抑制铁死亡，减轻III型前列腺炎的病理损伤。

免疫代谢重编程：糖酵解、氧化应激与细胞死亡

免疫细胞的功能命运由其代谢状态决定。在CP/CPPS中，巨噬细胞向M1极化和Th17细胞极化均依赖于从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换，而线粒体功能障碍诱导的ROS爆发进一步放大炎症和细胞死亡信号。

糖酵解与M1巨噬细胞/Th17极化。 研究表明酒精摄入通过激活PI3K/AKT/mTOR通路显著加剧EAP模型炎症并促进Th1细胞分化，抑制该通路可减轻炎症。干扰素调节因子7（Irf7）直接上调缺氧诱导因子-1α（Hif-1α）转录，增强巨噬细胞糖酵解程序并驱动其向促炎性M1表型极化。CXCL12/CXCR4轴激活通过下游PI3K/AKT/mTOR/c-MYC信号上调关键糖酵解酶PFKFB3，促进巨噬细胞糖酵解和M1极化；阻断该轴可使巨噬细胞向抗炎性M2表型转换。胰岛素样生长因子1（IGF1）通过其受体IGF1R激活蛋白激酶C-β（PKC-β），促进Th17分化并加剧前列腺炎症。慢性非细菌性前列腺炎大鼠模型中，CD4⁺ T细胞中增强的激活蛋白-1（AP-1）转录激活KCNN4表达，增强Ca²⁺信号并激活mTORC1，促进Th1/Th17分化。

氧化应激驱动免疫代谢重编程。 氧化应激在CP/CPPS免疫代谢重编程中发挥双重作用，既是激活免疫细胞的重要信号分子，也是造成组织损伤的关键效应因子。NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素可减轻氧化应激、抑制BPH模型中雄激素受体（AR）介导的细胞增殖和TGF-β/NOX4信号通路，并促进巨噬细胞抗炎编程。虾青素通过抑制NF-κB信号通路降低CP/CPPS大鼠模型中的促炎细胞因子水平并减轻氧化应激损伤。黄芪甲苷IV通过激活Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化通路改善CP/CPPS大鼠的氧化应激标志物、炎症和纤维化。转录组分析进一步支持氧化应激在连接CP/CPPS与勃起功能障碍中的关键作用，ROS代谢是关键的桥接互作机制，枢纽基因NFE2L2和NQO1参与其中。

代谢检查点的治疗潜力。 肠道菌群来源代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸作为关键免疫代谢信号分子，通过直接或间接调节免疫细胞分化和功能深刻影响CP/CPPS疾病进展。EAP小鼠中肠道菌群代谢物丙酸水平降低；丙酸补充通过其受体GPR43和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）调节Th17/Treg分化平衡，降低疾病易感性。枸杞多糖通过调节肠道菌群代谢物腐胺抑制Th17分化，机制涉及TRAF6介导的JAK2-STAT3通路抑制。高盐饮食通过减少有益肠道菌群及其代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）加剧EAP；5-HIAA补充激活芳香烃受体（AhR），抑制血清和糖皮质激素调节激酶1（Sgk1）转录，恢复叉头盒蛋白O1（FoxO1）功能，从而抑制Th17细胞分化。酒精摄入改变EAP小鼠肠道菌群和代谢组，导致胆固醇代谢物27-羟基胆固醇显著升高，通过甾醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）依赖途径促进Th17分化。

趋化因子网络与免疫细胞募集

CCL5/CCR5轴驱动巨噬细胞极化和Th17分化。 CCL5（RANTES）及其主要受体CCR5形成的趋化因子轴在CP/CPPS免疫病理中发挥核心调控作用。CCL5/CCR5信号通过激活STAT1并抑制其去磷酸化，直接驱动巨噬细胞向促炎性M1表型极化，与经典NF-κB通路协同形成正反馈环路。该轴与Th17细胞分化密切相关。MIF治疗显著增加EAP模型中CD4⁺IL-17A⁺和CD4⁺RORγt⁺ Th17细胞数量，而MIF拮抗剂或抗CD74中和抗体可逆转此效应，机制涉及p38 MAPK通路激活。Th17细胞释放的IL-17A可通过NF-κB/MAPK/PI3K通路刺激巨噬细胞产生CCL20，而CCL20是吸引Th17细胞的关键趋化因子，形成巨噬细胞与Th17细胞之间的自我强化恶性循环。透明质酸（HA）与CD44的相互作用可通过稳定ANX A1蛋白并激活Akt/mTOR通路促进Th1细胞分化。

CXCL10/CXCR3轴在Th1分化和迁移中的作用。 CXCL10（IP-10）与CXCR3的趋化因子受体轴是驱动CP/CPPS中Th1免疫应答的关键通路。在EAP模型中，CXCL10/CXCR3轴激活增加Th1细胞比例并伴随PI3K/AKT信号上调。CXCR3特异性拮抗剂AMG487和PI3K抑制剂LY294002可有效抑制CXCL10介导的Th1细胞分化和迁移。AMG487体内治疗不仅改善EAP小鼠炎症和盆腔疼痛，还通过抑制IL-12/STAT4通路减少Th1细胞分化，并通过脂多糖/NF-κB p65通路抑制促炎性M1巨噬细胞激活。CXCL10/CXCR3的作用不限于前列腺局部，脊髓背角神经元和星形胶质细胞来源的CXCL10与脊髓巨噬细胞募集相关，该轴通过调节JAK/STAT3通路介导神经炎症，参与中枢敏化和慢性疼痛维持。

趋化因子网络与组织内空间定位。 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）是募集单核细胞/巨噬细胞至炎症部位的关键因子，其在CP/CPPS中表达显著上调并与炎症严重程度相关。炎症性前列腺上皮细胞释放的外泌体富含miR-203a-3p，通过上调MCP-1表达促进前列腺间质细胞炎症。CXCL1和CXCL2是介导IL-17驱动的中性粒细胞趋化的关键下游因子，IL-17中和抗体或中性粒细胞耗竭均可改善EAP中的炎症和痛觉过敏。CXCL12/CXCR4轴在慢性非细菌性前列腺炎中发挥作用，前列腺浸润性炎症T细胞高表达CXCR4，其拮抗剂AMD3100通过抑制AKT/NF-κB和STAT3信号显著减少炎症浸润。

神经-免疫互作：肥大细胞与神经源性炎症

肥大细胞作为疼痛效应细胞的直接证据。 临床研究发现，CP/CPPS患者前列腺按摩后尿液中的活性类胰蛋白酶浓度（≥30 μg/mL）可识别肥大细胞功能障碍亚组；经色甘酸钠和西替利嗪靶向治疗后，活性类胰蛋白酶浓度显著下降，NIH-CPSI总分及分项评分明显改善，伴随CD45⁺细胞、巨噬细胞和中性粒细胞丰度降低。动物模型中，NOD/ShiLtJ小鼠前列腺中激活的类胰蛋白酶阳性肥大细胞更靠近神经纤维并表达小鼠直系同源物mMCP7；直接尿道灌注mMCP7可诱导C57BL/6J小鼠急性盆腔触觉异常性疼痛，体外实验证实mMCP7诱导培养的原代神经元差异激活疼痛和炎症相关分子，直接证明δ-类胰蛋白酶在介导盆腔触觉异常性疼痛发展中的重要作用。心理应激不仅诱导轻度前列腺炎症，还显著加剧化学诱导的前列腺炎症，表现为肥大细胞总数和激活比例增加，同时引起持续性膀胱过度活动和盆腔痛觉过敏。

神经肽诱导的免疫细胞激活。 EAP大鼠前列腺、血清和脑脊液中IL-1β水平显著升高，表明IL-1β是能够穿越血脑屏障影响中枢神经系统的关键前列腺来源炎症细胞因子。室旁核微量注射IL-1β抑制剂可逐渐延长射精潜伏期并降低NMDA NR1亚基表达，而对照大鼠微量注射IL-1β产生相反效应，证实IL-1β通过上调室旁核NMDA受体表达介导疼痛相关行为改变。慢性前列腺炎大鼠模型中，抑制脊髓背角小胶质细胞激活或NOTCH1受体可显著降低背角TNF-α和IL-1β含量并逆转神经元电兴奋性增强。临床影像学研究显示，CP/CPPS患者后扣带回与左侧海马之间的功能连接强度与血清IL-6水平显著相关。

神经与免疫细胞之间的双向对话。 感觉神经末梢释放的P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽可直接作用于肥大细胞和巨噬细胞上的相应受体，诱导脱颗粒或激活并释放组胺、类胰蛋白酶和TNF-α等介质，进一步敏化神经末梢，形成神经源性炎症的正反馈环路。肥大细胞激活后释放的类胰蛋白酶等蛋白酶可切割并激活感觉神经元上的蛋白酶激活受体（PARs），如PAR2，直接产生疼痛信号。在CP/CPPS中，这一神经肽-免疫细胞轴可能因持续低度炎症而过度活跃，导致痛阈持续降低和痛觉过敏。临床研究还发现，具有慢性前列腺炎样症状的志愿者早泄发生率显著升高，提示神经功能改变与症状密切相关。

CP/CPPS的候选精准免疫干预

靶向NLRP3炎症小体的候选策略。 在EAP小鼠模型和巨噬细胞焦亡细胞模型中，胡桃醌被报道可结合并抑制NLRP3、caspase-1和GSDMD等关键蛋白，有效抑制巨噬细胞焦亡并减轻氧化应激，从而缓解EAP症状；该效应可被NLRP3激动剂BzATP逆转。在脂多糖和ATP诱导的RWPE-2前列腺上皮细胞焦亡体外模型中，夏荔芪胶囊含药血清可显著改善细胞活力、减少焦亡超微结构特征并降低上清液IL-18和一氧化氮水平，机制涉及抑制NLRP3/Caspase-1信号通路。熊果酸通过调节NLRP3炎症小体介导的Caspase-1/GSDMD通路减轻慢性前列腺炎大鼠模型炎症，降低ROS水平并抑制p-NF-κB蛋白表达。一项人体单中心横断面研究发现CP/CPPS患者前列腺按摩液（EPS）中NLRP3水平高于BPH和健康对照组，并与Bergman炎症分级和症状评分正相关，但该研究比较的是相邻Bergman分级而非CP/CPPS与非CP/CPPS对照，≥55.25 ng/mL的截断值应视为探索性严重程度分层阈值而非诊断阈值。

靶向趋化因子受体的候选策略。 在EAP小鼠模型中，CXCR7激动剂通过恢复Th17/Treg平衡和抑制TGFβ/SMAD通路显著缓解疼痛和前列腺炎症。宁泌泰胶囊治疗下调疼痛相关因子CCL2并抑制NF-κB和STAT3炎症通路，从而缓解盆腔疼痛。一项60例CP/CPPS患者的单臂前后对照研究中，低强度体外冲击波治疗与症状改善和精浆TNF-α水平下降相关。一项180例IIIb型慢性前列腺炎患者的随机研究中，坦索罗辛联合特拉唑嗪治疗降低前列腺液中巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）和MIP-2水平并改善症状。

靶向肠道菌群和代谢物的候选策略。 在EAP小鼠和体外实验中，膳食二十二碳六烯酸（DHA）通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）抑制NF-κB/IL-17A通路，减轻疾病严重程度并抑制Th17细胞产生。丁酸钠腹腔注射通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制NLRP3炎症小体激活，减轻EAP小鼠盆腔疼痛、前列腺炎症和氧化应激。虾青素在减少小鼠炎症和盆腔触觉超敏的同时增加肠道阿克曼菌、血清乙酸和肠道屏障完整性。锌补充可降低高脂饮食诱导肥胖大鼠前列腺组织中的促炎因子水平，机制与调节锌转运体表达和抑制JAK1/STAT3炎症通路相关。丹参总丹参酮提取物及其主要成分丹参酮IIA通过恢复肠道菌群组成、降低血清脂多糖水平和下调TLR4通路表达减轻EAP大鼠疼痛和炎症，粪菌移植实验直接证实肠道菌群在该过程中的中介作用。一项124例IIIa型前列腺炎合并肠易激综合征患者的随机安慰剂对照临床研究报道，利福昔明联合DSF益生菌改善了泌尿生殖和胃肠道症状并改变了精浆炎症标志物。

局部药物递送系统和物理疗法。 细胞实验和CNP大鼠模型中，直肠给药的透明质酸/乳铁蛋白修饰大黄素纳米颗粒凝胶（HA/LF@EMO-NPs Gel）可穿越血-前列腺屏障并在前列腺腺泡内蓄积，被巨噬细胞摄取后调节TLR4/NF-κB通路，发挥抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。另一种直肠凝胶将热疗与野菊花提取物局部递送相结合，利用相变微乳提供持续局部热释放和生物活性化合物释放。低强度脉冲超声（LIPUS）在1.0 W/cm2强度下治疗4周在角叉菜胶诱导的前列腺炎大鼠模型中显示最佳疗效，显著缓解盆腔疼痛并降低前列腺炎症评分，机制涉及调节Th17/Treg平衡和下调和下调IL-1β/IL1R1/MyD88信号通路。激素诱导的CP/CPPS大鼠模型中，射频热疗通过下调HMGB1表达和抑制TLR4-NF-κB通路减少促炎细胞因子并改善炎症。

中药复方和天然产物。 前列金丹片与降低IL-6/STAT3信号、Th17分化、CD3⁺ T细胞浸润和ROS表达相关，并改善前列腺病理。玉簪花总黄酮通过抑制NF-κB、MAPKs、JAK-STAT和PI3K-Akt等多条信号通路的磷酸化蛋白表达发挥抗炎活性。丹栀清娥汤减少前列腺增大和炎症性巨噬细胞浸润，其活性成分丹参酮IIA和补骨脂酚抑制上皮增殖和ERK1/2激活。清化汤调节炎症细胞因子和CgA/NGF/TrkA神经内分泌-炎症信号通路。头花蓼影响PI3K-AKT通路。葫芦素B显著改善角叉菜胶诱导的大鼠前列腺炎，降低前列腺指数并减轻组织病理损伤，抗炎作用部分归因于抑制中性粒细胞和巨噬细胞浸润前列腺组织。

神经调控辅助治疗和疼痛信号干预。 完全弗氏佐剂诱导的CPPS大鼠模型中，电针调节脊髓背角PI3K-AKT/JAK-STAT相关基因表达并减轻炎症和疼痛反应。舍曲林在LPS刺激的RWPE-1细胞和EAP小鼠模型中抑制上皮细胞增殖和ROS产生，结合并下调TRPV1，减少疼痛反应和前列腺炎症。一项105例慢性前列腺炎患者的回顾性研究中，经皮电神经刺激联合左氧氟沙星和坦索罗辛与单纯药物治疗相比，疼痛和炎症标志物降低更显著，且未观察到安全性事件增加。大麻二酚通过CB2受体激活抑制TLR4/NF-κB通路，并通过TRPV1激活和脱敏产生剂量依赖性镇痛效应。