高效氯氟氰菊酯（lambda-cyhalothrin）暴露与男性生殖功能障碍：神经毒性、HPG轴功能障碍、性腺功能减退、勃起功能障碍与不育的整合性神经内分泌框架

《Frontiers in Public Health》：Lambda-cyhalothrin and male reproductive dysfunction: neurotoxicity, hypogonadism, erectile dysfunction, and infertility

　　

高效氯氟氰菊酯（lambda-cyhalothrin）是农业、公共卫生项目和家庭害虫防治中应用最广泛的Ⅱ型拟除虫菊酯（type II pyrethroid）杀虫剂之一。尽管其人类急性毒性通常被认为较低，但对其男性生殖功能潜在影响的担忧已经出现。男性不育影响全球相当比例夫妇，环境暴露被提出为贡献因素。本综述批判性审查将lambda-cyhalothrin暴露与男性生殖功能障碍联系起来的现有证据。实验研究报告了lambda-cyhalothrin暴露后神经毒性、生殖激素调节、睾丸功能、精子发生和精子质量的不良效应。人类研究已发现尿拟除虫菊酯代谢物与精液质量降低、生殖激素改变和精子DNA损伤之间的关联。然而，现有流行病学证据仍有限且异质。当前发现提示lambda-cyhalothrin可能通过神经毒性、内分泌干扰、氧化应激、睾丸功能受损和精子损伤对男性生殖功能产生不良影响。虽然实验数据支持这些效应的生物学合理性，但其在暴露人群中导致不育的贡献程度仍不确定。与既往综述不同，本综述提出一个整合性神经内分泌框架，将中枢、自主和外周神经毒性与lambda-cyhalothrin暴露后下丘脑–垂体–性腺（hypothalamic–pituitary–gonadal, HPG）轴功能障碍、性腺功能减退、勃起功能障碍和男性不育联系起来。这一整合视角突出重要证据空白，并可能指导未来实验、职业、流行病学和临床研究。

1 引言（Introduction）
高效氯氟氰菊酯（lambda-cyhalothrin）是一种含α-cyano基团的合成Ⅱ型拟除虫菊酯（type II pyrethroid）杀虫剂，其神经毒性潜力高于Ⅰ型。因杀虫高效、广谱且急性哺乳动物安全性相对较好，广泛用于农业、病媒控制、兽医和家庭害虫管理，导致职业、环境和家庭暴露频繁。其高亲脂、低水溶性和强吸附土壤有机质，使其在特定条件下环境持久，但地下水迁移有限。人类暴露主要经皮吸收、吸入气溶胶或污染粉尘及膳食摄入残留，职业暴露因反复接触风险最高。吸收后经酯水解和细胞色素P450酶肝生物转化，代谢物结合后主要经尿粪排出。母体化合物不被认为高度生物累积，但重复或慢性暴露可通过反复氧化应激、神经毒性、内分泌干扰和累积组织损伤产生持续生物学效应。男性不育是重要公共卫生问题，约8–15%夫妇受影响，男性因素占30–50%，近半数不育夫妇涉及。遗传、内分泌、解剖、感染和生活方式是已知原因，环境暴露作为可改变因素受关注。实验研究表明lambda-cyhalothrin可干扰内分泌、改变激素受体活性、诱导氧化应激和损害细胞稳态，对依赖激素调节和氧化平衡的男性生殖系统尤其相关。既往综述主要总结氧化应激、内分泌干扰和精液质量，但未批判性综合中枢、自主和外周神经毒性与下丘脑–垂体–性腺（HPG）轴功能障碍、性腺功能减退、勃起功能障碍和男性不育的相互作用。本综述据此提出整合性神经内分泌框架。
1.1 研究问题（Research question）
本综述关注lambda-cyhalothrin暴露与男性生殖功能障碍的关联程度，以及支持神经毒性、性腺功能减退、勃起功能障碍和不育之间机制联系的证据。
2 方法与文献检索策略（Methodology and literature search strategy）
本叙述性综述检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science，组合使用lambda-cyhalothrin、男性性腺功能减退、勃起功能障碍、男性不育、神经毒性、内分泌干扰、精子发生、精子DNA损伤、睾酮和职业暴露等术语，并结合自由词和医学主题词（MeSH），使用布尔运算符AND和OR。纳入截至2026年7月的英文同行评议文献，优先评估人类生殖结局的研究，并辅以睾丸功能、激素变化和精子相关效应的实验研究。另从相关文献参考文献和Google Scholar逐年检索补充。共识别118条记录，去重22条，筛选96条，排除25条，评估71篇全文，排除10篇，最终61篇纳入叙述性综合。两名作者独立筛选，分歧讨论达成共识。因研究设计、暴露评估和结局指标差异，采用定性叙述综合而非定量分析。
3 生殖毒性的生物学基础（Biological basis of reproductive toxicity）
正常男性生殖功能依赖HPG轴完整性、足够睾酮产生、正常精子发生以及精子结构和功能保存。HPG轴通过下丘脑、垂体、Leydig细胞和Sertoli细胞复杂互作协调睾酮产生和精子发育，任一环节破坏均可损害生殖能力。实验研究表明拟除虫菊酯可干扰多个男性生殖生物学过程。最一致发现之一是诱导氧化应激：活性氧（ROS）生成增加压倒抗氧化防御，导致脂质过氧化、细胞损伤和睾丸功能受损；精子抗氧化保护有限且膜富含多不饱和脂肪酸，因而尤其易受氧化损伤。拟除虫菊酯还具有内分泌干扰特性，部分化合物及代谢物可与激素受体相互作用并干扰正常内分泌信号；人类研究报道拟除虫菊酯代谢物与睾酮及其他性类固醇激素浓度改变相关，可能影响精子发生和整体生殖功能。此外，暴露与精子遗传损伤相关，DNA完整性对受精和胚胎发育必需，环境拟除虫菊酯暴露与精子DNA碎片增加相关。总体而言，lambda-cyhalothrin诱导的男性生殖功能障碍可能为多因素，涉及中枢和外周神经毒性、内分泌干扰、氧化应激、Leydig细胞功能受损、精子DNA损伤和精子发生改变。文中总结的主要通路包括中枢神经毒性改变下丘脑神经传递和HPG轴调节、自主神经功能障碍干扰阴茎勃起调节、外周神经毒性可能促成性功能障碍、内分泌干扰、氧化应激、Leydig细胞功能障碍、血睾屏障破坏、精子发生受损、精子DNA损伤、性腺功能减退、勃起功能障碍和男性不育；证据水平从实验到有限人类证据不等。
3.1 lambda-cyhalothrin诱导男性生殖毒性的分子机制（Molecular mechanisms underlying lambda-cyhalothrin-induced male reproductive toxicity）
当前证据表明其生殖毒性由多个相互关联分子通路介导，而非单一毒理机制。氧化应激还破坏细胞存活和炎症信号：ROS增加激活核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号，促进促炎细胞因子表达，同时抑制Nrf2通路介导的内源性抗氧化反应。持续氧化损伤损害线粒体膜完整性，导致细胞色素c释放，并通过Bax/Bcl-2比值增加和caspase-3激活启动内在凋亡通路，最终促进生殖细胞凋亡和精子发生受损。类固醇生成是另一重要靶点。实验研究显示lambda-cyhalothrin暴露后Leydig细胞成熟受损、睾酮产生减少，涉及类固醇生成急性调节蛋白（StAR）、CYP11A1、3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）和17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD）等睾酮生物合成酶破坏，导致雄激素合成减少和继发性HPG轴功能障碍。近期证据还提示lambda-cyhalothrin可损害血睾屏障完整性；该屏障是维持正常精子发生的高度特化Sertoli细胞连接复合体。实验研究报道其结构破坏与氧化应激和炎症损伤相关，增加生殖细胞脆弱性并损害睾丸微环境。总体而言，这些分子事件支持氧化应激、线粒体功能障碍、炎症信号、凋亡、类固醇生成受损和血睾屏障破坏相互作用，导致男性生殖功能进行性恶化。多数机制证据来自实验动物模型，但这些通路为人类流行病学研究中观察到的激素改变、精子异常和生殖功能障碍提供了较强生物学合理性。
4 人类研究证据（Evidence from human studies）
人类研究主要依赖尿代谢物生物监测、生殖激素评估、精液分析和精子DNA完整性评估。虽然证据有限，若干研究报道拟除虫菊酯暴露与不良生殖结局相关。重要的是，常用尿生物标志物如3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）反映多种拟除虫菊酯暴露，并非lambda-cyhalothrin特异性。因此，人类生物监测支持拟除虫菊酯暴露与男性不良生殖结局的关联，但lambda-cyhalothrin在人类中的特异性归因仍有限。
4.1 生殖激素（Reproductive hormones）
生殖激素浓度改变是男性生殖功能受损最早指标之一。在非职业暴露成年男性中，Han等报道尿3-PBA浓度与生殖激素水平变化显著相关，提示内分泌调节可能受干扰；Meeker等也观察到拟除虫菊酯代谢物与成年男性血清生殖激素的关联。这些观察与实验证据一致，即若干拟除虫菊酯具有内分泌干扰和抗雄激素特性。然而，多数人类研究为横断面设计，限制因果解释。针对lambda-cyhalothrin的实验研究进一步显示Leydig细胞发育受损和睾酮产生破坏，为人类研究中激素改变提供生物学合理性。
4.2 精液质量（Semen quality）
精液质量仍是男性生育评估基石。若干人类研究检查拟除虫菊酯暴露与精子浓度、活力和形态等参数的关系。Meeker等报道尿拟除虫菊酯代谢物与就诊不孕诊所男性精液质量降低相关。近期系统综述和荟萃分析认为拟除虫菊酯暴露与精液质量不良影响相关，但研究间异质性较大；暴露评估方法、研究人群和结局定义差异可能部分解释结果变异。实验证据也提示lambda-cyhalothrin可能通过精子发生、内分泌调节和精子功能的联合效应降低生殖能力。
4.3 精子DNA完整性（Sperm DNA integrity）
除常规精液参数外，精子DNA完整性已成为男性生殖潜力的重要标志。Jurewicz等发现环境拟除虫菊酯暴露与人类精子DNA损伤增加相关；职业暴露工人中农药暴露也与较高精子DNA碎片水平相关。由于精子DNA损伤可损害受精、胚胎发育和妊娠结局，这些发现进一步支持拟除虫菊酯暴露与男性生育力降低的潜在关系。lambda-cyhalothrin诱导的氧化应激可能通过增加ROS和损害精子基因组稳定性参与该过程。
4.4 职业暴露（Occupational exposure）
职业暴露通常比环境暴露更高且更持续。生物监测研究显示害虫控制工人和其他职业暴露人群可测得拟除虫菊酯代谢物水平；其他研究确认农业和农村环境存在职业和居住暴露途径。需注意氰戊菊酯（fenvalerate）是非菊酸酯Ⅱ型拟除虫菊酯，其毒代动力学和代谢特性不同于lambda-cyhalothrin，因此相关职业研究结果不能直接外推。职业暴露是慢性lambda-cyhalothrin暴露最相关情景之一，因接触通常更高、更长期。多数人类研究为横断面，依赖仅反映近期暴露的尿代谢物，纳入异质性拟除虫菊酯混合物而非化合物特异性暴露，且不能建立时间关系。因此，尽管实验证据一致，拟除虫菊酯暴露与男性不育的表观关联应谨慎解释。文中评估的人类和职业证据包括横断面研究、职业横断面研究、生物监测和暴露评估研究、系统综述与荟萃分析，主要发现涉及激素改变、精液质量降低、精子DNA损伤、精子性染色体二体性和非整倍体、精子形态异常等，但普遍存在暴露非特异、混合暴露和横断面设计等局限。
5 讨论（Discussion）
现有证据表明慢性lambda-cyhalothrin暴露与男性生殖功能障碍之间存在生物学合理关联。实验研究一致证明其可诱导神经毒性、内分泌干扰、Leydig细胞功能受损、氧化应激和睾丸损伤，最终影响精子发生和男性生殖功能。其神经毒性和自主神经效应可能促成与勃起功能相关的神经血管功能障碍，但该通路尚未在人类lambda-cyhalothrin暴露研究中直接证明。人类研究报道拟除虫菊酯代谢物与生殖激素浓度、精液质量和精子DNA完整性改变相关。最一致观察到的结局包括神经毒性、激素改变、精子DNA损伤和生殖功能受损，这与拟除虫菊酯诱导氧化应激和干扰内分泌信号的已知能力相符。这些效应可能损害精子发生和精子功能，降低男性生殖潜力。证据还提示神经毒性和内分泌功能障碍可能为相互关联机制而非独立毒性效应，但直接人类证据有限。然而，当前证据不足以建立拟除虫菊酯暴露与男性不育的因果关系。多数人类研究为横断面且依赖主要反映近期暴露的尿代谢物。不育是多因素疾病，受年龄、肥胖、吸烟、饮酒、医学合并症、遗传因素和其他环境污染物影响，可能混杂观察关联。另一局限是暴露评估和结局测量的变异性；不同拟除虫菊酯化合物的毒代动力学和毒效动力学特征、暴露水平、研究人群和实验室方法差异使直接比较困难，并可能导致结果不一致。直接调查慢性职业lambda-cyhalothrin暴露、神经毒性、性腺功能减退、勃起功能障碍和男性不育关系的研究仍稀缺，是当前文献重要空白。尽管如此，拟除虫菊酯杀虫剂广泛使用以及实验和人类研究中一致的生物学信号支持继续研究。未来应优先开展前瞻性职业队列，结合重复生物监测与神经内分泌功能、生殖激素、精液质量、勃起功能和临床相关生育结局。基于现有证据，慢性lambda-cyhalothrin暴露应被视为男性生殖功能障碍的潜在贡献因素，但尚不能得出确定性因果结论。
5.1 研究空白、机制视角和新贡献（Research gap, mechanistic perspective, and novel contribution）
本综述提出整合性机制视角，将中枢、自主和外周神经系统证据与内分泌功能障碍、性腺功能减退、勃起功能障碍和男性不育联系起来。该整合性神经内分泌框架突出重要知识空白，并可能为未来实验、职业和流行病学研究提供基础。
5.2 公共卫生意义（Public health implications）
当前证据支持在lambda-cyhalothrin安全性评估中更多考虑男性生殖和神经内分泌健康。生殖和神经毒性终点应纳入农药风险评估，同时应加强职业暴露监测和工人保护措施。需要设计良好的前瞻性职业研究以阐明慢性lambda-cyhalothrin暴露对男性生殖健康的长期风险。
6 当前证据的批判性评价（Critical appraisal of current evidence）
当前证据的主要局限是缺乏专门针对lambda-cyhalothrin暴露的前瞻性人类研究。多数流行病学数据涉及拟除虫菊酯类，使化合物特异性解释困难。虽然实验研究提供大量机制证据，但因剂量、暴露持续时间和物种差异，外推至人类需谨慎。需要采用化合物特异性暴露评估的前瞻性研究，以更好定义慢性lambda-cyhalothrin暴露的生殖效应。
7 结论（Conclusion）
当前证据提示lambda-cyhalothrin可能通过相互关联的神经毒性、氧化、内分泌和睾丸机制不良影响男性生殖健康。实验证据一致支持这些通路，而人类证据仍有限且尚未建立因果关系。需要设计良好、采用化合物特异性暴露评估的前瞻性研究，以阐明剂量–反应关系，并确定慢性lambda-cyhalothrin暴露的生殖效应。